春蘭空調(diào)制熱停機(jī)怎么辦(春蘭空調(diào)無法關(guān)機(jī))

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前沿拓展：

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作者：春蘭秋桂

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74歲，男性，因乏力就診被確診為慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）；血常規(guī)（CBC）示：WBC 18.8×109/L、ALC 11.6×109/L、HB 9.4g/dL、PLT 89×109/L，體格檢查發(fā)現(xiàn)頸部、鎖骨上、腋下增大淋巴結(jié)，大者直徑約4cm，脾大至肋緣下3cm，IGHV未突變，F(xiàn)ISH檢測存在del（11q），二代測序顯示TP53突變陰性。由于診斷時(shí)具有貧血和血小板降低，符合iwCLL標(biāo)準(zhǔn)的治療指征，一線予以BTK抑制劑（BTKi）伊布替尼420mg/d口服治療，患者治療6個(gè)月后療效評價(jià)為：PR（淋巴細(xì)胞增多癥），15個(gè)月后療效評價(jià)為：PR且HB和PLT恢復(fù)了正常。患者在伊布替尼治療持續(xù)48個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了進(jìn)行性乏力，并再次出現(xiàn)頸部、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)增大；CBC示：WBC 79.4×109/L、ALC 73.6×109/L、HB 9.8g/l、PLT 80×109/L，無自身免疫性溶血；明確為疾病進(jìn)展。

針對這種在伊布替尼治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的CLL患者，該如何選擇下一步治療方案呢？

BTKi治療中進(jìn)展的R/R CLL患者的注意事項(xiàng)

對于在接受BTKi治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的CLL患者，直接停藥會(huì)導(dǎo)致腫瘤反跳，一旦出現(xiàn)這種情況往往很難控制，而且情況嚴(yán)重的患者可危及生命[1]。因此，該類患者應(yīng)繼續(xù)使用BTKi直到下一線治療的啟動(dòng)。另外，在下一線治療前使用激素作為過渡或者橋接治療也需要謹(jǐn)慎。

如果患者呈侵襲性進(jìn)展或存在Richter’s轉(zhuǎn)化的可能，更換治療方案前需要進(jìn)行PET/CT評估[2]。但是對于BTKi治療后進(jìn)展的CLL患者，PET/CT的敏感性和特異性均有所降低，因此，如果疑似存在Richter’s轉(zhuǎn)化，則需要進(jìn)一步對病灶進(jìn)行病理活檢確認(rèn)。先前使用BTKi治療后發(fā)生Richter’s轉(zhuǎn)化的患者的病理學(xué)特征并無特異性。

所有需要治療的R/R CLL患者在更換治療方案之前都建議重新進(jìn)行FISH檢測和TP53基因突變的檢測，評估患者是否出現(xiàn)克隆演變。另外，已有研究針對既往使用靶向治療包括BTKi和BCL2抑制劑（BCL2i）維奈克拉的R/R CLL患者進(jìn)行耐藥突變檢測；但目前這些突變的檢測不作為臨床常規(guī)。此外，盡管了解耐藥突變譜最終可能會(huì)為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，但目前這些檢測結(jié)果并不指導(dǎo)下一線治療藥物的選擇，需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)，新藥在伴有這些突變的R/R CLL患者中的療效。

BTKi治療過程中進(jìn)展的CLL患者后續(xù)治療選擇及其療效

最初的報(bào)道顯示使用BTKi后疾病進(jìn)展的CLL患者預(yù)后差，但BTKi使用線數(shù)的前移以及其他有效的新型靶向藥物的上市，已經(jīng)很大程度改善了使用BTKi后疾病進(jìn)展的CLL患者的預(yù)后。一線使用伊布替尼治療后疾病進(jìn)展的CLL患者，新藥治療療效數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)有多為小樣本前瞻性研究和回顧性隊(duì)列研究。

01 BCL2i維奈克拉的療效

一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究共納入91例既往接受過伊布替尼治療的R/R CLL患者，既往治療中位線數(shù)為4（115）線，使用維奈克拉單藥作為后續(xù)治療。研究結(jié)果顯示，患者總有效率（ORR）為65%，預(yù)估1年無進(jìn)展生存（PFS）率和總生存（OS）率分別為75%和91%[3]。

MURANO試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[4]，使用維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗持續(xù)2年的固定周期治療R/R CLL患者，既往治療線數(shù)為13線；研究結(jié)果顯示，患者ORR為92%，3年P(guān)FS率和OS率分別為71%和88%。但該研究中僅有5例（2.6%）患者既往接受了BTKi治療，盡管如此，該研究結(jié)果被廣泛的用于伊布替尼治療進(jìn)展后R/R CLL患者的臨床實(shí)踐中，提示維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗可作為BTKi治療進(jìn)展的R/R CLL患者的后續(xù)治療選擇。此外，接受維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者中，在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到的深度緩解以及微小殘留病不可測（uMRD）與患者PFS改善相關(guān)。對于那些在結(jié)束原計(jì)劃的固定周期治療后仍可檢測到MRD的患者，其最佳的治療策略仍需要進(jìn)一步研究去探索。

02 PI3K抑制劑（PI3Ki）的療效

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對187例停用BTKi的R/R CLL患者進(jìn)行分析，114例患者需要進(jìn)行后續(xù)治療，亞組分析顯示，在停用伊布替尼后使用idelalisib治療的患者（N=16），整體ORR僅為28% [5]。另外一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究包括683例既往使用過BTKi的R/R CLL患者，其中24%的患者在BTKi停用后接受了后續(xù)治療，停用伊布替尼后使用idelalisib的患者整體ORR為46%[6]。

美國FDA已批準(zhǔn)idelalisib以及duvelisib用于R/R CLL。但是這些新藥獲批依據(jù)的臨床研究，并不包括既往使用過BTKi的R/R CLL患者。基于目前有限的回顧性研究數(shù)據(jù)，對BTKi和BCL2i雙重耐藥的R/R CLL患者，使用PI3Ki療效持續(xù)時(shí)間不會(huì)很長。對于這種BTKi和BCL2i雙重耐藥的患者被認(rèn)為是高危，因此需要考慮后續(xù)進(jìn)行細(xì)胞治療，包括異基因造血干細(xì)胞移植（AlloHSCT）或嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞免疫療法，或者參加合適的新藥臨床試驗(yàn)。

03 AlloHSCT的療效

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分析了48例R/R CLL患者 [7]，既往中位治療線數(shù)為2（19）線，其中既往使用伊布替尼治療的患者后續(xù)使用AlloHSCT，12個(gè)月時(shí)PFS率和OS率分別為60%和72%。上述研究結(jié)果與既往未使用過伊布替尼治療，接受AlloHSCT的R/R CLL患者相比，療效和安全性無顯著差異。

04 CART細(xì)胞療法的療效

大部分R/R CLL患者年齡偏大、合并癥較多，無法進(jìn)行AlloHSCT。CART細(xì)胞療法相對而言具有更少的治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率。一項(xiàng)小樣本研究納入了24例伊布替尼耐藥的R/R CLL患者，后續(xù)予以CD19 CART細(xì)胞治療，ORR為71%，其中完全緩解（CR）率為17%，提示CART細(xì)胞療法是該類患者可選擇的治療方案[8]。TRANSCEND CLL 004試驗(yàn)，是一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究[9]，在16例既往使用過BTKi的R/R CLL患者中予以CD19 CART細(xì)胞治療，前期報(bào)道的ORR為87%，CR率為47%，uMRD率為47%。

另外，伊布替尼可作為增強(qiáng)CART細(xì)胞療效和延長其治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的有效手段；研究表明，暴露于伊布替尼的患者具有更高的ORR，體內(nèi)CART細(xì)胞擴(kuò)增能力更強(qiáng)。

針對伊布替尼或其他新藥治療失敗的R/R CLL患者，目前正在進(jìn)行的臨床研究包括CD19 CART細(xì)胞，CD19/CD20 CART細(xì)胞，CD19/CD20 or CD22，CD19/CD28 CART細(xì)胞，CD20 CART細(xì)胞，以及異基因來源的CART細(xì)胞療法[10]。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Jain P, Keating M, Wierda W, et al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib. Blood. 2015;125(13):20622067.

[2]. Mato AR, Wierda WG, Davids MS, et al. Utility of PETCT in patients with chronic lymphocytic leukemia following Bcell receptor pathway inhibitor therapy. 2019;104(11): 22582264.

[3]. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):6575.

[4]. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al. Fixed duration of venetoclaxrituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: posttreatment followup of the MURANO phase III study. J Clin Oncol. 2019;37(4):269277.

[5]. Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience. Blood. 2016; 128(18):21992205.

[6]. Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al. Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol. 2017;28(5):10501056.

[7]. Dreger P, Ghia P, Schetelig J, et al; European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Highrisk chronic lymphocytic leukemia in the era of pathway inhibitors: integrating molecular and cellular therapies. Blood. 2018;132(9):892902.

[8]. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA, et al. Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19specific chimeric antigen receptormodified T cells after failure of ibrutinib. J Clin Oncol. 2017;35(26):30103020.

[9]. Siddiqi T, Dorritie KA, Soumerai JD, et al. TRANSCEND CLL 004: minimal residual disease (MRD) negative responses after lisocabtagene maraleucel (LisoCel; JCAR017), a CD19directed CAR T cell product, in patients (pts) with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). Hematol Oncol. 2019; 37: 109110.

[10]. Lindsey E Roeker , Anthony R Mato. Approaches for relapsed CLL after chemotherapyfree frontline regimens. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec 4;2020(1):1017.

拓展知識：