全球第2例豬心臟移植人體背后的美好前景、風(fēng)險與倫理爭議

9月20日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的外科醫(yī)生成功將一顆轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到人類體內(nèi)。這是全球第2例，接受移植的是一名患有晚期心臟病的58歲男子，現(xiàn)在他可以自主呼吸，而新的心臟在沒有任何機(jī)械支持的情況下也能正常工作。

為何不選擇靈長類動物的心臟，而是“舍近求遠(yuǎn)”選擇豬的心臟？全球首例接受豬心臟移植的患者2個月后死亡，原因是什么？除了心臟，科學(xué)家們還拿豬的哪些器官進(jìn)行過移植嘗試？南都新知帶你了解一下。

被基因編輯過的豬心臟

9月20日，美國馬里蘭大學(xué)的Bartley Griffith和同事為Lawrence Faucette進(jìn)行了手術(shù)。由于患有血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，該患者沒有辦法接受人類心臟移植手術(shù)。

根據(jù)手術(shù)團(tuán)隊(duì)的說法，豬心臟移植是Faucette的唯一選擇，否則他將死于心力衰竭。

將動物器官移植給人類的異種移植的主要問題之一便是排斥反應(yīng)。這是指免疫系統(tǒng)攻擊移植器官，最終導(dǎo)致器官衰竭。

Faucette接受的心臟來自一頭豬，它有10個基因修飾，可以降低排斥反應(yīng)的可能性。

這10處基因修飾分別是：敲除了3個會迅速引起器官排斥的基因；添加了6個來自人類基因組，用于提升豬心臟對人體免疫系統(tǒng)的耐受性；此外，還敲除了一個調(diào)控生長的基因，從而避免豬心臟在植入人體后繼續(xù)長大。

Faucette的主治醫(yī)生用一種新型藥物治療他，這種藥物可以阻斷一種參與激活免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)。

首例患者術(shù)后2個月死亡

首例豬人心臟移植發(fā)生在2022年1月。接受移植者David Bennett在術(shù)后2個月死亡，死因可能是一種名為豬巨細(xì)胞病毒的豬病毒感染。

首例豬人心臟移植也是馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的團(tuán)隊(duì)操刀的，接受該手術(shù)的是一名57歲的馬里蘭州男子，他因?yàn)榕P床不起、靠機(jī)器維持生命，不適合接受人類心臟移植手術(shù)。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心在獲得美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊急授權(quán)以及病患同意后，為他植入豬心臟。

在移植后的最初幾周內(nèi)，男子沒有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。但在移植發(fā)生的2個月后，男子突然因心力衰竭離世。

心臟病人戴維·貝內(nèi)特（右）接受豬心臟移植手術(shù)前與醫(yī)生合影。術(shù)后2個月，戴維·貝內(nèi)特因心力衰竭離世。新華社發(fā)

從那以后，移植手術(shù)團(tuán)隊(duì)就對手術(shù)后患者心力衰竭的原因進(jìn)行研究。據(jù)今年6月份《柳葉刀》發(fā)布的該手術(shù)的病例報告，可能有多種原因疊加導(dǎo)致了患者的心力衰竭。

首先，患者在移植前的健康狀況不佳，這讓他免疫功能嚴(yán)重低下，以致無法使用異種移植有效抗排斥方案。患者因此更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對器官的排斥。研究人員也發(fā)現(xiàn)了基于組織學(xué)、免疫組織化學(xué)染色和單細(xì)胞RNA分析的排斥反應(yīng)間接證據(jù)。

其次，使用靜脈注射免疫球蛋白IVIG（一種含有抗體的藥物），亦可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。

此外，團(tuán)隊(duì)還調(diào)查了豬心臟中存在的豬巨細(xì)胞病毒，在患者進(jìn)行抗病毒治療方案后，這一病毒可能被激活，導(dǎo)致移植功能障礙。然而，目前沒有證據(jù)表明病毒感染了患者或傳播到心臟以外的器官。

此前，醫(yī)學(xué)雜志《NEJM》發(fā)布的研究結(jié)果認(rèn)為患者心臟尸檢結(jié)果與典型的異種移植排斥不符。而《麻省理工科技評論》在2022年5月4日報道，認(rèn)為其死亡原因可能是所移植的豬心中存在病毒。

有了前車之鑒，在這一次移植手術(shù)中，研究人員開發(fā)出了更靈敏的測試方法，用來篩查供體器官中的病毒。

2022年1月7日，在美國巴爾的摩的馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，醫(yī)生為首例豬心臟移植手術(shù)做準(zhǔn)備。新華社發(fā)

為何是豬？

問題來了，既然將豬心臟移植給人類會有排斥反應(yīng)，為何不選用與人類更接近的靈長類動物的心臟呢？

據(jù)了解，人類對于異種生物器官移植的相關(guān)實(shí)驗(yàn)可追溯至17世紀(jì)。人類早期的研究都是聚焦于從靈長類動物身上取得器官，例如1984年美國一名外科醫(yī)生就嘗試將一顆狒狒的心臟移植到一名女嬰身上，但這名嬰兒僅存活了20天。

選用豬心臟而非靈長類動物的心臟，有多方面的原因。

首先是像猩猩這樣的靈長類動物，體內(nèi)病毒更容易傳染給人類，甚至有可能在人體內(nèi)變成更厲害的病毒。

其次，從體溫、代謝、心率和吃東西的特性來說，都是豬和人比較接近。豬的心臟和人類心臟的大小、管道分布、輸出動力也都比較相似。

還有一個原因是，猩猩這樣的靈長類動物，長大的時間都比較長，飼養(yǎng)成本也很高。相比之下，豬一年就能長大，而且一生生一窩，更適合用來定向育種和大規(guī)模繁殖。

人類都拿豬的哪些器官移植過？

其實(shí)人類已經(jīng)用了很久豬身上的東西了，豬心臟瓣膜、豬胰腺細(xì)胞都已經(jīng)成功進(jìn)入了人體，豬皮也會用來當(dāng)作燒傷患者的臨時移植物。

雖然豬心臟移植手術(shù)前途不明，但仍打開了人們對其他器官移植的遐想。

早在2021年10月，紐約大學(xué)朗格尼健康醫(yī)療中心便首次將豬的腎臟移植給人類。外科醫(yī)生將基因編輯豬的腎臟與腦死亡患者的血管相連，觀察到腎臟開始工作，沒有立即發(fā)生排斥反應(yīng)。不過，這項(xiàng)研究成果尚未經(jīng)同行評議，研究人員也尚未寫成文章。

相對于心臟和腎臟，豬肝移植更難進(jìn)行，因?yàn)樯婕暗漠惙N排斥相關(guān)分子機(jī)制更為復(fù)雜，血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴(yán)重。據(jù)了解，美國一家生物公司正嘗試改造豬肝。該公司曾宣稱計劃2023年進(jìn)行首次人體測試。

世界首例豬心臟移植手術(shù)現(xiàn)場。新華社發(fā)

世界首例豬心臟移植現(xiàn)場。新華社發(fā)

資本涌入

異種移植的美好前景吸引著資本，已有多家從事異種器官移植的公司獲得巨額風(fēng)險投資。目前兩例豬心臟移植、一例豬腎移植，器官都來自一家名叫Revivcor的公司。這是一家專門提供轉(zhuǎn)基因豬的生物公司，此前已被國際生物科技巨頭聯(lián)合治療公司（United Therapeutics）收入麾下。

美國科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)喬治·丘奇教授創(chuàng)立的美國異種器官移植公司eGenesis先后獲得3800萬美元A輪投資和1億美元B輪融資，2021年更是再次獲得1.25億美元的C輪融資。

2021年6月，同樣致力于異種器官移植臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化的美國Miromatrix公司在納斯達(dá)克上市，融資達(dá)4300萬美元。根據(jù)此前報道，該公司正對豬肝臟進(jìn)行生物改造，擬于2023年申請將改造成果用于人體實(shí)驗(yàn)。

國內(nèi)也有多家開展異種器官移植研究和產(chǎn)業(yè)化的公司，其中eGenesis在中國的姊妹公司——杭州啟函生物今年9月剛剛宣布完成超億元PreB輪融資。其官網(wǎng)介紹稱，目前公司的同種異體細(xì)胞治療產(chǎn)品已開展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，其中一款產(chǎn)品已獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，是中國第一個獲批臨床試驗(yàn)的基因編輯iPSC來源的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

成都中科奧格生物科技有限公司則因?yàn)槿ツ?0月份空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院完成的國際首例基因編輯豬猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植手術(shù)而備受關(guān)注。研究團(tuán)隊(duì)將一頭基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個臟器和角膜、皮膚、骨骼3個組織，移植到4只猴子身上。

該公司在2018年獲風(fēng)險投資3000萬元人民幣，2021年9月再獲4500萬元A輪融資。據(jù)介紹，從2013年至今，來自該公司基地的小豬已經(jīng)參與過將近50次異種器官移植動物實(shí)驗(yàn)，其中肝臟異種移植實(shí)驗(yàn)二十幾例，腎臟、胰島移植實(shí)驗(yàn)十幾例，幫助團(tuán)隊(duì)在異種器官移植和基因編輯豬培育方面積攢了眾多經(jīng)驗(yàn)。目前，中科奧格基因編輯豬繁育中心生活著10余個品系的可提供異種器官移植的基因編輯小型豬。

風(fēng)險與倫理爭議

前景是美好的，但異種移植的復(fù)雜風(fēng)險卻不容忽視。

其中最直觀的風(fēng)險是排斥反應(yīng)，它包括三種情況：超急性排斥反應(yīng)，發(fā)生在術(shù)后數(shù)分鐘至24小時內(nèi)，必將導(dǎo)致移植失敗；急性排斥反應(yīng)，發(fā)生在術(shù)后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)；慢性排斥反應(yīng)，發(fā)生在術(shù)后數(shù)月至數(shù)年。

跨物種感染則是另一個嚴(yán)重問題。現(xiàn)在已知豬體內(nèi)帶有的人—非人動物互傳的微生物有18種，還有其他的細(xì)菌和寄生蟲，而病毒感染的問題更為麻煩。許多病原可以通過供體豬的培育過程排除，但有一種豬內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄病毒PERV（Porcine Endogenous Retrovirus）存在于豬的每個細(xì)胞，并插入豬的遺傳物質(zhì)DNA內(nèi)。現(xiàn)在人們已經(jīng)知道豬身上存在有至少三種內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄病毒，但它們對豬無害。

此外，異種移植還面臨著倫理方面的爭議。

一方面，該手術(shù)應(yīng)用的基因改造技術(shù)可能會“觸犯”醫(yī)學(xué)倫理的“禁區(qū)”；另一方面，也有人提出一個值得深思的問題：生命從出生走向死亡是自然規(guī)律，為了延長生命可使用哪些科技手段，邊界在哪里？

據(jù)《瞭望》新聞周刊報道，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院肝膽胰脾外科醫(yī)生李先亮表示，從多年器官移植臨床經(jīng)驗(yàn)看，會發(fā)現(xiàn)一些目前無法解釋的現(xiàn)象，比如受體之前不存在的生物特點(diǎn)和習(xí)性，在移植后出現(xiàn)改變。這意味著，移植進(jìn)入人體的器官，有可能攜帶供體的某些基因，其可能在受體體內(nèi)發(fā)揮作用，甚至進(jìn)一步遺傳給下一代。“盡管目前尚無確鑿證據(jù)，但面對質(zhì)疑，醫(yī)學(xué)界必須清醒認(rèn)識到所有可能面臨的倫理挑戰(zhàn)和社會風(fēng)險。”

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管外科周新民教授也表示，“來自異種供體的遺傳物質(zhì)會在什么時候、以什么方式在宿主體內(nèi)表達(dá)，是否會遺傳給后代，是否會對人類進(jìn)化造成不良影響，都是要進(jìn)一步探討的問題。”

武漢大學(xué)中南醫(yī)院心血管病醫(yī)院院長、心外科專家劉金平此前在接受媒體采訪時表示，“如果將動物的腎臟、肝臟、肺等器官也用于人體的器官移植，那么未來我們將如何界定這個人的屬性呢？我們?nèi)祟惸芊窠邮苓@種改變？”

出品：南方都市報 N視頻

整合：劉蘭蘭

美編：林泳希

資料來源：中國科學(xué)報、科普中國、新華社、環(huán)球時報、《瞭望》等