“減肥神藥”減少心衰癥狀？諾和諾德禮來心血管病領域繼續競爭

司美格魯肽針劑。

司美格魯肽在心血管領域“再顯神通”

8月25日，跨國藥企諾和諾德（NVO.US）在會上公布了司美格魯肽（商品名：Wegovy）的3期STEP HFpEF試驗結果，其顯示，與安慰劑相比，每周注射一次Wegovy（2.4mg）可顯著減少射血分數保留型心衰（HFpEF）肥胖成人患者的心力衰竭相關癥狀和身體限制，并改善運動功能，同時減輕體重。

與研究開始時相比，Wegovy組患者在6分鐘內能夠多走21米，安慰劑組的這一數字為1.2米；研究過程中，Wegovy組有1名患者因心力衰竭而住院或緊急就診，安慰劑組有12人；整個研究中，Wegovy組患者在評估心力衰竭癥狀的問卷調查中，評分有明顯改善，幾乎是安慰劑組的兩倍。該研究的結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。

射血分數保留型心衰（HFpEF）占所有心衰病例的一半左右，并伴有高負擔癥狀和影響日常生活的身體限制，包括疲勞、呼吸短促、運動能力下降和四肢腫脹等。80%的HFpEF患者伴有超重或肥胖。

中美洲心臟研究所首席研究員Mikhail Kosiborod認為，此次臨床研究結果可能是“改變這一弱勢患者群體未來臨床管理的重要證據”，同時也“預示著心臟病專家處理肥胖患者HFpEF的方式可能會發生根本性轉變”。

司美格魯肽屬 GLP1 受體激動劑。GLP1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同時能延緩胃排空從而抑制食欲。

司美格魯肽注射液目前有2款產品，一款為Wegovy（每周一次，每次2.4mg），其超重或肥胖適應癥于2021年4月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，并于同年獲歐盟批準。另一款為更低劑量的“降糖針”Ozempic（每周 1 次，每次 0.25mg、0.5mg 或 1mg），于2021年4月在中國獲批進口上市，商品名為“諾和泰”。

司美格魯肽在心血管領域已經不是“首秀”。8月8日，諾和諾德在其官網公布了Wegovy的SELECT心血管試驗的主要結果，這項Ⅲ期臨床試驗評估了在長達5年的時間里，該藥作為標準護理的輔助手段，預防主要不良心血管事件（MACE）的效果。

該試驗招募了17604名年齡45歲及以上，患有超重或肥胖，合并心血管疾病，而無糖尿病史的成年人，對他們進行了長達5年的隨訪，試驗結果表明，與安慰劑相比，接受司美格魯肽治療的患者主要不良心血管事件的發生風險降低了20%。

諾和諾德公告稱，其預計今年（2023年）將利用SELECT試驗結果在美國和歐盟申請Wegovy的標簽適應癥擴展。據行業媒體Endpoints News報道，諾和諾德心血管和阿爾茨海默病副總裁Florian Baeres表示，屆時將把STEP HFpEF試驗的數據一并發送給監管機構。

禮來押注脂蛋白(a)

諾和諾德在降糖和減重領域的勁敵——創下當前減重紀錄的跨國藥企禮來也未缺席2023世界心臟病學會年會。8月28日下午，禮來攜口服脂蛋白（a）[Lp（a）]抑制劑LY3473329亮相，這是目前唯一一款口服劑型的Lp（a）抑制劑。

Lp（a）是由低密度脂蛋白（LDL）顆粒和載脂蛋白（a）[apo（a）]組成的脂蛋白顆粒。apo（a）蛋白由LPA基因編碼，該基因通過進化基因復制事件從纖溶酶原基因產生。既往的研究表明，Lp（a）是引發動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、缺血性卒中、主動脈瓣狹窄的獨立危險因素，且Lp（a）具有的致ASCVD作用由apo(a)介導。

近年來，Lp（a）引發臨床越來越多的關注，近日發表的《中國血脂管理指南（2023年）》建議將高Lp（a）作為ASCVD高?；颊叩墓芾碇笜恕ａt學上將高Lp（a）定義為血漿中Lp（a）水平>125 nmol/L（或約50 mg/dL），它影響著世界上約20%的人口。

禮來在會上報道了LY3473329的發現和臨床前表征。其發布于大會官網的摘要顯示，給予人類Lp（a）轉基因小鼠和食蟹猴的口服劑量LY3473329引起血漿Lp（a）的劑量依賴性降低。在食蟹猴和大鼠中，LY3473329顯著降低纖溶酶原活性水平而沒有不良反應。鑒于其對人纖溶酶原的選擇性，LY3473329有望在不影響人纖溶酶原的情況下降低人體內的Lp（a）。LY3473329已在一項人體1期研究中進行了評估，目前正處于2期臨床開發階段。

此前的3月10日，據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網，LY3473329片已獲得臨床試驗默示許可，擬開發用于確診為動脈粥樣硬化性心血管疾病伴Lp(a)升高的患者中，以降低主要不良心血管事件的風險。這也是中國首個申報臨床的Lp（a）抑制劑。

值得一提的是，禮來在2023年6月15日與Verve Therapeutics達成合作協議，共同開發Verve的Lp（a）靶向體內基因編輯療法，進一步完善Lp（a）靶點的布局。根據合作協議，禮來支付6000萬美元預付款，4.65億美元里程碑金額以及一定比例的銷售分成。

本次ESC大會上，多項研究進一步證實了Lp（a）與心血管疾病之間的關系，奧地利因斯布魯克醫科大學的Florian Kronenbera教授專門作了“為什么要檢測Lp（a）以及如何干預？”的口頭專題報告，呼吁臨床重視對Lp（a）的檢測。由此看來，禮來押注的Lp（a）抑制劑或許是一條前景廣闊的賽道。

目前，雖然大部分降脂藥物可以為患者帶來顯著的心血管益處，但是對于降低Lp（a）水平效果不大。例如，既往有研究顯示，他汀類藥物有可能升高Lp（a）在血清中的水平，PCSK9 抑制劑、血漿置換（脂蛋白置換）等方法雖然可以一定程度上降低血漿Lp（a）水平，但仍受限于臨床不良事件，花費/效益比等因素。