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前沿拓展：

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作者: ChangZhu Pei,et al.譯者: 福建省福清市醫(yī)院俞建鈺譯者簡介:福建省福清市醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主治醫(yī)師。2007年福建醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)，2014年風(fēng)濕免疫科主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)前沿《識圖達(dá)人》版塊翻譯志愿者。擅長風(fēng)濕科常見疾病的診治、病態(tài)妊娠咨詢和罕見疾病的診治，曾渴望來北醫(yī)三院風(fēng)濕免疫科進(jìn)修學(xué)習(xí)，但因名額緊張，未能成行。在國內(nèi)期刊發(fā)表多篇論文，包括：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并慢性貧血的機(jī)制探討 《風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎》 2018年12期；強(qiáng)直性脊柱炎并重癥肌無力1例報(bào)告 《風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎》 2017年12期；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并寰樞關(guān)節(jié)脫位死亡1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 《風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎》 2016年12期；2015年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟年會側(cè)記《風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎》 2015年10期；SAPHO綜合征的生物治療進(jìn)展（譯文） 《醫(yī)藥前沿》 2015年15期。前言 :

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent pregnancy loss，RPL)是指連續(xù)出現(xiàn)23次妊娠20周前的流產(chǎn)。RPL的發(fā)病率為12%，累及5%想要孩子的家庭。RPL病因包括：免疫因素、內(nèi)分泌因素、遺傳因素、感染因素、代謝異常、解剖異常和不明原因，目前已知病因只占所有病因的50%。

我們猜測RPL是前述多種因素相互作用的結(jié)果。至少50%做過全面檢查的患者仍然找不出無法懷孕的原因。還需要更加深入地了解所有可能的病因，而本研究旨在使用多種方法整合相關(guān)的信息。本綜述集中在以下幾個方面：免疫應(yīng)答的作用、感染因素、生長因素和維生素D，我們也評估蛋白組學(xué)和microRNA（miRNA）分析在RPL發(fā)病機(jī)制中的作用。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的致病因素和蛋白組學(xué)的前景

蛋白血學(xué)是發(fā)現(xiàn)蛋白表達(dá)的改變和參與疾病發(fā)生的蛋白的有效工具。在之前的研究中，我們應(yīng)用了二維膠基蛋白組學(xué)方法首次在RPL患者的卵泡液中發(fā)現(xiàn)了RPL相關(guān)蛋白。我們的結(jié)果提示凝血因子（纖維蛋白原γ和抗凝血酶）在維持正常妊娠中發(fā)揮重要作用。為了做一個比較蛋白組學(xué)研究，我們在隨后的研究中分析了正常人和RPL患者的血樣本，結(jié)果顯示內(nèi)α胰蛋白酶抑制劑重鏈家族成員4的表達(dá)是一個有價(jià)值的生物標(biāo)志物。在近期的一項(xiàng)研究中，Pan等人分析了正常人和RPL患者的胎盤樣本，發(fā)現(xiàn)了314種不同表達(dá)的蛋白。

這些蛋白都在胚胎的生長中發(fā)揮重要作用。而一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)分析顯示，血管緊張素能夠通過腎素血管緊張素系統(tǒng)影響胚胎發(fā)育。此外，分裂活化的蛋白激酶14（mitogenactivated protein kinase14，MAPK14）參與了MAPK信號通路，進(jìn)一步介導(dǎo)胚胎應(yīng)答和凋亡。凝血酶原（F2）缺陷是易栓癥的病因，而易栓癥可以引起RPL。其他相關(guān)蛋白還有核纖素蛋白B1（參與鼠的發(fā)育和細(xì)胞核完整性）、核自身抗原性精子蛋白（牛胚泡期著床前發(fā)育是必需的），以及分泌性蛋白酸性和富含胱氨酸（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）等。SPARC是一種基質(zhì)細(xì)胞糖蛋白，能夠通過促進(jìn)骨形態(tài)蛋白2(expression of bone morphogenetic protein 2，BMP2)的表達(dá)促進(jìn)心肌細(xì)胞分化，是心肌細(xì)胞上調(diào)NKX2.5表達(dá)（由BMP2介導(dǎo)）的必需輔助因子。

頂內(nèi)胚層分泌的S100A4是一種鈣結(jié)合蛋白，屬于EF手家族。體外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它能夠通過增加NKX2.5, mef2C, 和mhcα的表達(dá)影響早期心肌細(xì)胞的分化和增殖。真菌轉(zhuǎn)錄輸出復(fù)合體(transcriptionexport，TREX)通過整合RNA加工因子和核RNA輸出因子促進(jìn)基因表達(dá)，使RNA聚合酶II延長。TREX由THO亞復(fù)合體（含Hpr1p, Tho2p, Mft1p）和Thp2p蛋白組成。試驗(yàn)胚胎學(xué)動物中Hpr1p上的功能性線性均質(zhì)為Thoc1, Hpr1p, 或p84。硫氧還蛋白是小的氧化還原蛋白，能夠調(diào)節(jié)核因子(NF)κB和活化體蛋白1的活性，介導(dǎo)過氧化酶的抗氧化特性，參與早期的胚胎形成。

纖連蛋白和玻連蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白組分，通過與整合素α5和整合素α相互作用促進(jìn)人類胚胎干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化。

DNA甲基化在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用

試驗(yàn)胚胎學(xué)和試驗(yàn)胚胎研究都參與研究遺傳基因表達(dá)和通過特定機(jī)制（不改變DNA序列）來改變細(xì)胞表型。DNA甲基化是其中一種主要的試驗(yàn)胚胎學(xué)修飾，在胚胎著床和發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。異常DNA甲基化與流產(chǎn)、先兆子癇、胚胎發(fā)育異常和出生異常相關(guān)。從RPL患者上找到的539個分化甲基化區(qū)域(differential methylation regions，DMRs)中，CAMP應(yīng)答性元件結(jié)合蛋白(CAMP responsive element binding protein 5，CREB5) 通過低甲基化將p53和SP轉(zhuǎn)錄因子招募到CREB5 DMR上，進(jìn)而增加CREB5表達(dá)。CREB5低甲基化所致DMR，隨后增加CREB5表達(dá)。

值得注意的是，降低CREB5引起腫瘤壞死因子(TNF)α水平增高，IL10水平下降，并增強(qiáng)單核細(xì)胞表達(dá)NFκB和pNFκB，從而引起免疫抑制。此外，CREB5甲基化和表達(dá)受到IL6水平的調(diào)節(jié)。CREB5在RPL的發(fā)病中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。FOXP3，特異性表達(dá)在CD4+ CD25+ T細(xì)胞上，是一種人類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)OXP3基因表達(dá)高水平是Treg細(xì)胞發(fā)育和行使功能的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道，RPL患者的FOXP3增強(qiáng)子甲基化水平高于對照組，而RPL組的FOXP3蛋白水平低于對照組。FOXP3對Treg細(xì)胞分化的作用是免疫耐受失敗和繼之出現(xiàn)RPL的可能病因。

新的基因和突變在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用

因?yàn)閰⑴c到各個生理階段以確保哺乳動物的成功生殖的基因有很多，突變可能是RPL致病的分子因素。QuinteroRonderos等人報(bào)道，22個基因的27個編碼變異可能與引起RPL的表現(xiàn)型相關(guān)。這27個編碼突變和參與細(xì)胞粘附、子宮內(nèi)膜滋養(yǎng)細(xì)胞相互作用(TRO, CDH11, 和CDH1)、凝血(THBD, F5, and FGA)、細(xì)胞外基質(zhì)重建 (MMP10, MMP9, COL6A3, ADAMTS1,和TNC)、血管生成(FLT1和EPAS1)、細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡 (LIFR, FGFR2, 和BMP7)、代謝(AMN)、免疫功能調(diào)節(jié) (IDO2, CR1,TLR3, 和TRAF3IP1)和甾體核受體活化(nuclear receptor activation，NCOA1) 的生物進(jìn)程相關(guān)。一氧化氮是一種短暫性親脂氣體分子，對生殖調(diào)節(jié)有多種生理調(diào)節(jié)功能。

它在輸卵管功能、滋養(yǎng)層侵入、滋養(yǎng)層分化、滋養(yǎng)層植入、排卵、胎兒母親循環(huán)系統(tǒng)建立和子宮血流調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Shin等人報(bào)道，eNOS 因子多態(tài)性、內(nèi)含子4,786T>C和894G>T不同程度的串聯(lián)重復(fù)與RPL風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Azani等人報(bào)道， eNOS786C4a894G單倍體和786 T>C多態(tài)性與RPL高危相關(guān)。通過二代測序，Ryu等人發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合停止獲得多態(tài)性O(shè)R4C16G>A和AA (TAS2R46和OR4C16)單倍體與RPL患病率強(qiáng)相關(guān)。

免疫應(yīng)答對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用

胚胎表達(dá)父方抗原，而這對母親來說是異物，因此胚胎可看作異基因移植物。因此，妊娠女性的免疫應(yīng)答在維持妊娠中發(fā)揮重要作用。RPL的免疫應(yīng)答主要分為免疫抑制和免疫耐受。表達(dá)在胎兒和胎盤組織表面的抗原可能誘導(dǎo)母親產(chǎn)生異體自身免疫應(yīng)答，同時(shí)還有能夠繼續(xù)保持正常妊娠的特定免疫機(jī)制。

Th1和Th2細(xì)胞在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，尤其是在免疫排斥和免疫耐受中。根據(jù)以往的報(bào)道，Th1/Th2細(xì)胞比值的正常范圍應(yīng)小于10.3。而且，Th2細(xì)胞為主對維持正常妊娠很重要。Ota等人發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫和自身免疫，從而增加RPL的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D缺乏增加CD19+ B細(xì)胞、CD56+ NK細(xì)胞、Th1/Th2比值、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，并增加外周血中各種自身抗體。

Wegmann 提出一種免疫滋養(yǎng)理論。該理論認(rèn)為，母親細(xì)胞能夠產(chǎn)生了一些細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子識別胎兒抗原，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖，從而幫助維持妊娠。Li 等人報(bào)道，NK細(xì)胞上的T細(xì)胞免疫球蛋白(I型膜蛋白)和含黏膜蛋白3 (Tim3)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)有重要的保護(hù)作用。妊娠前3個月，與Tim3? NK 相比，Tim3+ pNK細(xì)胞的數(shù)量(外周NK細(xì)胞) 暫時(shí)性增加。Tim3+ NK細(xì)胞在妊娠早期通過產(chǎn)生更高水平的抗炎細(xì)胞因子（如TGFβ1, IL10, IL4）和降低促炎癥細(xì)胞因子（如TNFα）來發(fā)揮免疫抑制作用。NK細(xì)胞上的Tim3受到它的配體galectin9的刺激，通過激酶(cJun N端激酶 [JNK] 和蛋白激酶B) 激活信號通路。NK細(xì)胞表面大量的Tim3通過IL4信號傳導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄因子6活化因子或孕酮信號通路而增強(qiáng)。此外，阻斷Tim3會破壞免疫耐受，誘導(dǎo)妊娠失敗（圖1）。人羊膜上皮細(xì)胞通過降低TGFβ的生成和調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌干擾素和IL17，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。

對于自身免疫性糖尿病，普遍認(rèn)為胰腺中炎癥性β細(xì)胞的破壞是因?yàn)橛凶陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞的參與。胰島的慢性在疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，而免疫應(yīng)答是內(nèi)皮活化和動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生機(jī)制的基石。這點(diǎn)在炎癥標(biāo)志物水平和糖尿病患者循環(huán)事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性中得到闡述。

已知自身免疫抗體和代謝異常會激發(fā)RPL。有種緩慢進(jìn)展的2型糖尿病，即成人隱匿性自身免疫性糖尿病，在診斷2型糖尿病的患者中所占的比例約為1015%。小型研究發(fā)現(xiàn)，LADA 患者CD4 T細(xì)胞、Treg細(xì)胞和NK細(xì)胞異常的DNA甲基化引起胰腺β細(xì)胞功能喪失，而這種異常的葡萄糖代謝最后對妊娠產(chǎn)生不良影響。谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗體是1型糖尿病早期的免疫標(biāo)志物。在妊娠期，常規(guī)檢查GAD抗體有助改善葡萄糖代謝和妊娠結(jié)局。

腫瘤壞死因子α對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用

TNFα之前被稱為cachectin，編碼在6號染色體，是一種Th1分泌的促炎癥細(xì)胞因子。TNFα是HLA系統(tǒng)20個基因中的一種，位于染色體6p21.3;它的跨度約3kb，有4個外顯子。超過80%的分泌蛋白都是由最后的外顯子編碼的。妊娠女性TNFα主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，而TNFα參與胎盤的信號傳導(dǎo)通路。TNFα結(jié)合到它的同源受體TNFR1以釋放死亡域的靜默子，并與受體（含適應(yīng)體蛋白TNF受體相關(guān)因子2、帶死亡域的fas相關(guān)蛋白、1型TNF受體相關(guān)DEATH域蛋白和受體相互作用蛋白）形成復(fù)合物。這些適應(yīng)體蛋白隨后招募linchpin通路特異性酶 (如IκB激酶β和caspase8) 到TNFR1復(fù)合物 ，它們在那里活化并促發(fā)下游事件，隨后引起凋亡、JNK, 和NFκB的活化。

妊娠時(shí)，免疫系統(tǒng)在并發(fā)癥的發(fā)生和維持正常妊娠進(jìn)程中都發(fā)揮重要作用。妊娠能夠成功有賴Th1、Th2、Th17的細(xì)胞因子平衡和Treg細(xì)胞功能正常。據(jù)報(bào)道，TNFα上調(diào)單核細(xì)胞的程序性壞死1 (PD1)的水平，后者結(jié)合到PDL，促進(jìn)單核細(xì)胞生成IL10 ，而IL10能夠抑制CD4 T細(xì)胞的擴(kuò)增。除了降低IL10水平，TNFα在整個妊娠期都增高，與早產(chǎn)、流產(chǎn)、先兆子癇及死胎相關(guān)。

TNFα在妊娠結(jié)局調(diào)節(jié)胎盤形成和隨后著床的炎癥機(jī)制中發(fā)揮重要作用。TNFα由固有免疫細(xì)胞和胎盤細(xì)胞分泌。Th1 (主要TNFα和Th17) 和Th2細(xì)胞因子(如IL10)之間的恰當(dāng)平衡對獲得良好的妊娠預(yù)后至關(guān)重要。相反，可能因?yàn)門h1依賴的因子（特別是TNFα）發(fā)生一些產(chǎn)科疾病，尤其是RPL。TNFα為靶向的治療因此成為改善或治愈這些疾病的一種很有前景的治療方法。因此，在新的和舊的免疫抑制藥物中，TNFα阻滯劑已經(jīng)成為一種治療合并炎癥或免疫介導(dǎo)疾病的妊娠女性的有效手段。近期，AlijotasReig等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TNF治療既不會引起母親大的不良反應(yīng)，也不會引起胎兒大的不良反應(yīng)。事實(shí)上，胎兒畸形的發(fā)病率比預(yù)期小3%。

集落刺激因子對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用

集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)1/MCSF在妊娠中發(fā)揮重要作用。CSF1/MCSF 的表達(dá)在妊娠期顯著增加，血清和子宮中的濃度分別增加2倍和1000倍。除了NK細(xì)胞，人類細(xì)胞滋養(yǎng)層、蛻膜間質(zhì)細(xì)胞合胞體細(xì)胞、子宮內(nèi)膜腺、胎盤的上皮和母親細(xì)胞中也都檢出了CSF家族成員。CSF參與多種生殖功能，包括排卵、胚胎著床、胎盤生長和胚胎發(fā)育等。在排卵期，CSF3/GCSF 通過吸引和活化白細(xì)胞來促進(jìn)排卵。

在為了做體外受精而進(jìn)行的高刺激后，卵丘細(xì)胞合成并分泌CSF1/MCSF，該合成高度依賴孕酮。胚胎著床時(shí)，Th2為主的環(huán)境適合建立和維持一種局部耐受的免疫環(huán)境，后者是成功著床的必需條件。CSF3/GCSF驅(qū)動Th2細(xì)胞增強(qiáng)IL10表達(dá)，隨后活化產(chǎn)生Th2為主環(huán)境的信號通路。例如，局部子宮產(chǎn)生CSF3/GCSF可能是通過產(chǎn)生IFNγ和IL18來調(diào)節(jié)子宮NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。子宮樹突狀細(xì)胞是活化T細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵，從而介導(dǎo)母親對胎兒（一半異基因）的免疫耐受。如果沒有GMCSF，一種已知的DC調(diào)節(jié)劑，可能使妊娠開始時(shí)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受受損。這可能和DC特性改變，T細(xì)胞耐受調(diào)節(jié)異常（在不孕不育和流產(chǎn)中很明顯）有關(guān)。

鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用

腸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（SGLT）1的克隆已經(jīng)有超過30年的歷史，在生理學(xué)和醫(yī)學(xué)研究方面已經(jīng)有了多項(xiàng)進(jìn)展。SLC5基因編碼葡萄糖和/或果糖(SGLT1, SGLT2, SGLT4和SGLT5)、肌醇（鈉肌醇輔助轉(zhuǎn)運(yùn)體1 [SMIT1] 和SMIT2)、短鏈脂肪酸(單羧酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體1 [SMCT1] 和SMCT2), 碘(NIS), 膽堿 (膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體1), 和生物素 (鈉依賴性多維生素轉(zhuǎn)運(yùn)體)的輔助轉(zhuǎn)運(yùn)體。SGLT1的SLC5A1基因編碼有14個跨膜螺旋(TM[1]1–TM13) 的72kDa蛋白。

人和鼠的子宮內(nèi)膜都可以檢測到SGLT1轉(zhuǎn)錄體，尤其是人類中黃體期的早期。SGLT1基因和蛋白見于鼠的子宮內(nèi)膜腺體和表面上皮細(xì)胞，Sglt1陰性鼠則沒有。SGLT1對鼠子宮組織有作用（葡萄糖誘導(dǎo)的短環(huán)路電流），但是對Sglt1陰性鼠無效。Sglt1陰性鼠的子宮內(nèi)膜糖原、排泄物量以及幼崽體重都低于野生型鼠。類似的，與對照相比，RPL患者SGLT1基因和蛋白表達(dá)在著床窗顯著較低。

因此，人類SGLT1缺陷在子宮內(nèi)膜著床期的時(shí)候可能更容易出現(xiàn)早期妊娠失敗、產(chǎn)科并發(fā)癥和胎兒生長遲緩。總的來說，這些結(jié)果提示，不推薦育齡期婦女使用SGLT抑制劑。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)的子宮內(nèi)膜炎

子宮內(nèi)膜炎分為急性子宮內(nèi)膜炎和慢性子宮內(nèi)膜炎。急性子宮內(nèi)膜炎表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞侵潤進(jìn)入子宮內(nèi)膜上皮淺層、宮腔和腺體腔。慢性子宮內(nèi)膜炎的一個病理特征是漿細(xì)胞侵潤進(jìn)入子宮基底層。子宮內(nèi)膜炎是各種子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果，導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞和炎癥的產(chǎn)生，從而引起受精卵的著床，并最終導(dǎo)致流產(chǎn)。Kitaya和Yasuo報(bào)道，828%RPL患者診斷有慢性子宮內(nèi)膜炎。但是慢性子宮內(nèi)膜炎引起的RPL是可以治療的，妊娠成功率和活胎率都非常高。已治愈和未治愈慢性子宮內(nèi)膜炎患者的妊娠率和活胎率分別為76.3% vs. 20% 和65.8% vs. 6.6%。

Metwally等人報(bào)道，肥胖或超重是影響子宮內(nèi)膜蛋白（包括肝球蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和β球蛋白）表達(dá)的獨(dú)立因素。作為炎癥標(biāo)志物，肝球蛋白是胚胎外基質(zhì)的重要組分，可能在囊胚著床中發(fā)揮作用。

內(nèi)分泌對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種血漿雄激素水平增高的疾病，累及約510%的育齡期女性。高雄激素導(dǎo)致流產(chǎn)率增加。Ishikawa細(xì)胞分別使用高濃度的雄激素和生理濃度的雄激素治療。最終在高雄激素組中發(fā)現(xiàn)了8種上調(diào)的蛋白和10種下調(diào)的蛋白。這些蛋白中有一種是周期素依賴激酶抑制劑2a，其表達(dá)水平下降引起Ishikawa細(xì)胞遷移、侵潤、增殖以及罐球樣粘附減少。這些結(jié)果提示PCOS相關(guān)蛋白可能引起RPL。

黃體期缺陷（LPD）是指妊娠期無法維持孕酮在生理水平以保證正常的胚胎著床和生長。孕酮是在短時(shí)間內(nèi)以脈沖式分泌。因此不可能設(shè)計(jì)試驗(yàn)來比較健康人和RPL患者血中孕酮水平的差異。但是，Meresman等人發(fā)現(xiàn)RPL并LPD患者內(nèi)膜活檢標(biāo)本中caspase3表達(dá)高于不合并LPD的患者。胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG），后者在妊娠早期維持黃體功能，在胚胎著床和子宮內(nèi)膜接受性上起到關(guān)鍵作用。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示：一組45位妊娠女性做了135個監(jiān)測周期但沒有使用hCG支持，一組53位女性做了142個監(jiān)測周期并單次注射中黃體hCG，前者流產(chǎn)率和受孕的時(shí)間較短。

維生素D相關(guān)RPL

維生素D是維持正常人體生理活性的必需物質(zhì)。它不止影響骨代謝，也調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。維生素D表達(dá)在胎盤、蛻膜和卵巢，可能參與激素的合成和分泌，從而影響妊娠結(jié)局。維生素D受體也表達(dá)于內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，并影響胚胎著床。維生素D是一種新發(fā)現(xiàn)的影響妊娠的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，參與低炎癥反應(yīng)。維生素D參與炎癥及維持女性染色體組穩(wěn)定，引起了科學(xué)家們的關(guān)注。

1,25(OH)2維生素D3(1,25[OH]2D3)是一種活化的維生素D，抑制CD4細(xì)胞的數(shù)量和功能，并誘導(dǎo)CD8細(xì)胞表達(dá)。1,25(OH)2D3抑制Th1細(xì)胞的擴(kuò)增，并抑制IFNγ、IL2和TNFα的分泌。與之相反，1,25(OH)2D3 會誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，包括IL4、IL5、IL6、IL9、IL10和IL13。此外，1,25(OH)2D3 還會抑制Th17細(xì)胞分泌IL6和IL23，并促進(jìn)Treg的分化和增殖。擴(kuò)展因子Fox3活化Treg細(xì)胞。1,25(OH)2D3抑制DC細(xì)胞的成熟和刺激，從而抑制B細(xì)胞的增殖、漿細(xì)胞的分化以及免疫球蛋白的產(chǎn)生。從而，母親和胎兒接觸面的異常免疫應(yīng)答最終導(dǎo)致RPL（圖2）。

MicroRNA對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用

歸于miRNA家族的非編碼RNA分子由2124個核苷組成。它們結(jié)合到靶信使RNA的互補(bǔ)序列中，促進(jìn)mRNA降解或抑制翻譯，對基因表達(dá)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。超過1,500個miRNA靶向超過5,000個人類基因，可調(diào)節(jié)正常的妊娠。Parveen和Agrawal發(fā)現(xiàn)RPL患者有miR146aC>G (rs2910164), miR149T>C (rs2292832), miR196a2T>C (rs11614913), 和miR499A>G (rs3746444)基因多態(tài)性。miR146a通過結(jié)合FAS mRNA來調(diào)節(jié)FAS表達(dá)，從而減少凋亡。NFκB調(diào)節(jié)miR 146a水平增高，促進(jìn)間質(zhì)干細(xì)胞存活。AKT 和E2F1基因都是miR149的靶點(diǎn)，能夠促進(jìn)細(xì)胞生長和細(xì)胞周期的進(jìn)展。Jeon等人報(bào)道196a2T>C和miR 499A>G 多態(tài)性可能參與RPL。

結(jié)論

本綜述從多個方面闡述了RPL的發(fā)病機(jī)制，如蛋白組學(xué)、DNA甲基化、基因突變、免疫應(yīng)答、細(xì)胞因子、子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌、維生素D缺乏和miRNA等。對于一些RPL患者，多次流產(chǎn)可能是因?yàn)橐粋€單個因素引起的，而這個過程中各種因素參與了RPL的發(fā)病。還有很多問題還沒弄清楚，對RPL已知致病因素的深入研究能夠?yàn)樾碌闹委煼椒◣盱`感。

拓展知識：