人體磷酸鹽如何保持穩態？我國科學家揭示“閥門”工作機制

最近，中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心姜道華團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術和磷酸根外排功能體系對XPR1結構和功能進行了深入的分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉運和調控機制，相關成果于8月21日在《自然》雜志發表。

磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。由于含有大量磷元素，尸體降解過程中產生的磷化氫在某些條件下會自燃，發出熒熒“磷火”，在古代被迷信地稱為“鬼火”。漢代文學家王逸在《九思·哀歲》曾寫道：“神光兮熲熲，鬼火兮熒熒。”

磷（Phosphorus，P）元素于1669年由德國化學家（煉金術士）亨尼格·布蘭德在尋找“哲人石”的過程中發現，他從50桶人類尿液中意外得到一種像白蠟的物質，可以發出藍綠色的火焰。現代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進程：磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷形成DNA、RNA、ATP和磷脂分子的骨架；磷參與酸堿平衡；蛋白質通過磷酸化/去磷酸化作為信號調節細胞代謝（圖一）。

人體有一套調節磷酸鹽的穩態的系統，通過控制磷酸鹽的吸收和外排來維持機體的磷酸鹽平衡。其中，XPR1是哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。本研究揭示了XPR1是如何外排磷酸鹽的。

圖一：磷酸鹽代謝涉及許多生物過程

成年人每日從食物中獲取約1000 mg磷酸鹽，其中約700 mg磷酸鹽在消化系統和泌尿系統中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85 %儲存于人體骨骼和牙齒中，14 %進入細胞內液，維持細胞內的磷酸鹽穩態，約1 %的磷酸鹽進入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩態。

盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但過多的磷酸鹽積累仍會引發許多不良后果，包括心血管、腫瘤發生、抑郁和神經元疾病等并發癥。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外就顯得尤為重要，此時作為哺乳動物唯一的磷酸鹽外排蛋白XPR1一馬當先，以一己之力平衡局面。那么，XPR1是如何在細胞上力挽狂瀾，救磷失衡細胞于“水火之中”呢？目前仍是未解之謎。

XPR1是何方神圣，竟能如此逆天改命？那就不得不談談他的“前世今生”。最初XPR1以反轉錄病毒的細胞表面受體出現在大家的視野中，后續發現，小小蛋白竟然身兼數職，是什么讓它如此能干？XPR1除了包含一個跨膜結構域外，還擁有一個普遍存在于動物、植物和微生物中“百搭”蛋白SPX結構域。這個“百搭”蛋白作為多磷酸肌醇的感受器，及時感受細胞內因磷酸鹽過量而發出“SOS”。XPR1從外排磷酸鹽，到感知“求救”信號，最后救細胞于“磷”難之時，是如何一步步實現的呢？

在這項研究中，作者解析了XPR1處于關閉、開放和結合肌醇6磷酸的三種不同構象的高分辨率結構。根據結構和功能結果，作者發現XPR1中有三個由正電氨基酸形成的位點，利用正負電吸引的方式結合磷酸根；當這些磷酸根結合到XPR1后，會誘導XPR1發生構象變化，形成一個貫通細胞膜的通道，使磷酸根離子流出細胞（圖二）。

XPR1蛋白非常的“聰明”，為了避免過多磷酸根離子的外排導致營養流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡環控制通道開口的大小。而SPX結構域可以通過感受細胞內磷酸肌醇的濃度來調控XPR1外排磷酸根離子的通量：當細胞內磷酸根濃度較低時，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結構域呈動態構象，XPR1的柔性絡環結合在磷酸根入口附近并降低磷酸根進入蛋白的流量；當細胞內磷酸根濃度升高時，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結構域結合多磷酸肌醇并轉換為穩定構象，穩定狀態的SPX結構域與柔性絡環相互作用，使其遠離磷酸根入口，從而增加磷酸根離子進入XPR1的流量（圖三）。

由于磷酸根結合位點，柔性絡環，以及SPX結構域在酵母磷酸鹽轉運蛋白SYG1，植物磷酸鹽轉運蛋白PHO1和其他動物中的XPR1中高度保守，因此，作者推測這些蛋白應該采用類似的機制來維持磷酸鹽的穩態。

圖二 XPR1不同構象的結構

該研究發現了XPR1的結構類似于轉運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數轉運蛋白采用的交替開放的轉運機制。

此外，該研究首次闡明了SPX結構域通過結合多磷酸肌醇調節XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機制，這些對人體磷酸根穩態的研究至關重要。

圖三 XPR1磷酸鹽轉運調節機制模型

研究團隊表示，盡管已經取得了階段性進展，但一些關鍵問題仍然需要進一步研究探索。例如，XPR1作為病毒受體是如何介導病毒入侵細胞的？這些問題仍然有待研究人員后續的研究進行解答。（宋雅娟）

來源： 光明網