人體磷酸鹽如何保持穩(wěn)態(tài)？我國(guó)科學(xué)家揭示“閥門(mén)”工作機(jī)制

最近，中國(guó)科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國(guó)家研究中心姜道華團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)和磷酸根外排功能體系對(duì)XPR1結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了深入的分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)控機(jī)制，相關(guān)成果于8月21日在《自然》雜志發(fā)表。

磷是人體含量第六多的常量元素，每個(gè)成年人大約含有1公斤的磷。由于含有大量磷元素，尸體降解過(guò)程中產(chǎn)生的磷化氫在某些條件下會(huì)自燃，發(fā)出熒熒“磷火”，在古代被迷信地稱(chēng)為“鬼火”。漢代文學(xué)家王逸在《九思·哀歲》曾寫(xiě)道：“神光兮熲熲，鬼火兮熒熒。”

磷（Phosphorus，P）元素于1669年由德國(guó)化學(xué)家（煉金術(shù)士）亨尼格·布蘭德在尋找“哲人石”的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，他從50桶人類(lèi)尿液中意外得到一種像白蠟的物質(zhì)，可以發(fā)出藍(lán)綠色的火焰?，F(xiàn)代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進(jìn)程：磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷形成DNA、RNA、ATP和磷脂分子的骨架；磷參與酸堿平衡；蛋白質(zhì)通過(guò)磷酸化/去磷酸化作為信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝（圖一）。

人體有一套調(diào)節(jié)磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)，通過(guò)控制磷酸鹽的吸收和外排來(lái)維持機(jī)體的磷酸鹽平衡。其中，XPR1是哺乳動(dòng)物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。本研究揭示了XPR1是如何外排磷酸鹽的。

圖一：磷酸鹽代謝涉及許多生物過(guò)程

成年人每日從食物中獲取約1000 mg磷酸鹽，其中約700 mg磷酸鹽在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85 %儲(chǔ)存于人體骨骼和牙齒中，14 %進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，維持細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，約1 %的磷酸鹽進(jìn)入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。

盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但過(guò)多的磷酸鹽積累仍會(huì)引發(fā)許多不良后果，包括心血管、腫瘤發(fā)生、抑郁和神經(jīng)元疾病等并發(fā)癥。因此，將多余的磷酸鹽排出細(xì)胞外就顯得尤為重要，此時(shí)作為哺乳動(dòng)物唯一的磷酸鹽外排蛋白XPR1一馬當(dāng)先，以一己之力平衡局面。那么，XPR1是如何在細(xì)胞上力挽狂瀾，救磷失衡細(xì)胞于“水火之中”呢？目前仍是未解之謎。

XPR1是何方神圣，竟能如此逆天改命？那就不得不談?wù)勊摹扒笆澜裆薄Ｗ畛鮔PR1以反轉(zhuǎn)錄病毒的細(xì)胞表面受體出現(xiàn)在大家的視野中，后續(xù)發(fā)現(xiàn)，小小蛋白竟然身兼數(shù)職，是什么讓它如此能干？XPR1除了包含一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域外，還擁有一個(gè)普遍存在于動(dòng)物、植物和微生物中“百搭”蛋白SPX結(jié)構(gòu)域。這個(gè)“百搭”蛋白作為多磷酸肌醇的感受器，及時(shí)感受細(xì)胞內(nèi)因磷酸鹽過(guò)量而發(fā)出“SOS”。XPR1從外排磷酸鹽，到感知“求救”信號(hào)，最后救細(xì)胞于“磷”難之時(shí)，是如何一步步實(shí)現(xiàn)的呢？

在這項(xiàng)研究中，作者解析了XPR1處于關(guān)閉、開(kāi)放和結(jié)合肌醇6磷酸的三種不同構(gòu)象的高分辨率結(jié)構(gòu)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)XPR1中有三個(gè)由正電氨基酸形成的位點(diǎn)，利用正負(fù)電吸引的方式結(jié)合磷酸根；當(dāng)這些磷酸根結(jié)合到XPR1后，會(huì)誘導(dǎo)XPR1發(fā)生構(gòu)象變化，形成一個(gè)貫通細(xì)胞膜的通道，使磷酸根離子流出細(xì)胞（圖二）。

XPR1蛋白非常的“聰明”，為了避免過(guò)多磷酸根離子的外排導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡(luò)環(huán)控制通道開(kāi)口的大小。而SPX結(jié)構(gòu)域可以通過(guò)感受細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇的濃度來(lái)調(diào)控XPR1外排磷酸根離子的通量：當(dāng)細(xì)胞內(nèi)磷酸根濃度較低時(shí)，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結(jié)構(gòu)域呈動(dòng)態(tài)構(gòu)象，XPR1的柔性絡(luò)環(huán)結(jié)合在磷酸根入口附近并降低磷酸根進(jìn)入蛋白的流量；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)磷酸根濃度升高時(shí)，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結(jié)構(gòu)域結(jié)合多磷酸肌醇并轉(zhuǎn)換為穩(wěn)定構(gòu)象，穩(wěn)定狀態(tài)的SPX結(jié)構(gòu)域與柔性絡(luò)環(huán)相互作用，使其遠(yuǎn)離磷酸根入口，從而增加磷酸根離子進(jìn)入XPR1的流量（圖三）。

由于磷酸根結(jié)合位點(diǎn)，柔性絡(luò)環(huán)，以及SPX結(jié)構(gòu)域在酵母磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SYG1，植物磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PHO1和其他動(dòng)物中的XPR1中高度保守，因此，作者推測(cè)這些蛋白應(yīng)該采用類(lèi)似的機(jī)制來(lái)維持磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)。

圖二 XPR1不同構(gòu)象的結(jié)構(gòu)

該研究發(fā)現(xiàn)了XPR1的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但是采取一種新穎的類(lèi)似于通道的門(mén)控機(jī)制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白采用的交替開(kāi)放的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

此外，該研究首次闡明了SPX結(jié)構(gòu)域通過(guò)結(jié)合多磷酸肌醇調(diào)節(jié)XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機(jī)制，這些對(duì)人體磷酸根穩(wěn)態(tài)的研究至關(guān)重要。

圖三 XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)機(jī)制模型

研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管已經(jīng)取得了階段性進(jìn)展，但一些關(guān)鍵問(wèn)題仍然需要進(jìn)一步研究探索。例如，XPR1作為病毒受體是如何介導(dǎo)病毒入侵細(xì)胞的？這些問(wèn)題仍然有待研究人員后續(xù)的研究進(jìn)行解答。（宋雅娟）

來(lái)源： 光明網(wǎng)