上海交大鄧劉福教授團隊在《Science Immunology》發表腫瘤免疫逃逸機制研究新成果

上海交大鄧劉福教授團隊在《Science Immunology》發表腫瘤免疫逃逸機制研究新成果

天然免疫識別在抗腫瘤免疫應答中發揮重要作用，越來越多的研究發現激活核酸感受通路將助力腫瘤治療。然而腫瘤微環境具有高度異質性，對微環境內核酸感受通路在腫瘤免疫應答的調控作用及演變規律缺乏系統性的認識。鄧劉福教授團隊致力于研究腫瘤中T細胞應答與核酸感知的內在聯系，前期研究基礎，發現了腫瘤中CD8+T細胞干性程序存在性別差異的規律（Immunity，2022），揭示了腫瘤中CD8+T細胞干性程序具有先天性的一面（ScienceTranslationalMedicine，2020），闡明了放療誘導的免疫原性死亡驅動CD8+T細胞應答的核酸識別機制（ScienceAdvances，2021）。T樹突狀細胞（dendriticcell，DC）交互是級聯放大抗腫瘤免疫應答的關鍵環節，然而RNA識別通路對腫瘤中TDC細胞交互的調控機制尚不清楚，亟待研究闡明。

近日，鄧劉福教授團隊在ScienceImmunology雜志上發表題為“NoncanonicalMAVSsignalingrestrainsdendriticcelldrivenantitumorimmunitybyinhibitingIL12”的研究論文，揭示了DC中的天然免疫識別RIGIMAVS通路發揮“非經典”功能，負向調控抗腫瘤免疫應答。DC缺失MAVS能通過上調白介素12（interleukin12,IL12）而非I型干擾素增強DC功能，進而促進DCT細胞相互作用，協同增強腫瘤免疫治療效果（圖1）。該研究為理解腫瘤中DC應答規律提供了新視角，為克服腫瘤免疫治療抵抗提供了新靶點。

MAVS調控DC抗腫瘤免疫應答機制模式圖

研究團隊首先利用全身性基因敲除小鼠構建皮下移植腫瘤以及腦部原位膠質瘤模型發現機體MAVS加劇腫瘤生長。進一步借助骨髓嵌合體小鼠和條件性基因敲除小鼠，明確了DC是MAVS發揮抑制功能的主要載體，DC中特異性缺失MAVS能夠增強CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答。此外，通過使用全身性敲除RIGI或MDA5的小鼠構建皮下腫瘤，研究團隊進一步剖析了RIGIMAVS軸對抗腫瘤應答的負向調控作用。機制方面，通過DC交叉激活功能分析、轉錄組水平分析及小分子抑制劑應用等手段，發現DC內RIGIMAVS軸通過非經典NFκB通路抑制IL12的產生，削弱了CD8+T細胞的效應功能。

該研究發現機體RIGIMAVS通路伙同腫瘤細胞，編織牢籠禁錮DC，從而幫助腫瘤逃出生天。DC內的MAVS“包藏禍心”，“教唆”DC發揮抑制功能，束縛下游CD8+T細胞行使效應功能。如果打破該牢籠，是否能重新恢復DC功能呢？基于上述發現，研究團隊在免疫治療、放射治療以及放療聯合T細胞治療多種治療場景中阻斷該信號，以期獲得更好的治療效果。結果發現機體缺失MAVS明顯增強對免疫檢查點抑制劑療法及放射治療的敏感性，還能增強放療聯合T細胞治療對腫瘤的壓制效果。這為臨床治療腫瘤策略的優化提供了新的方向。

綜上所述，該項研究顛覆了以往對MAVS通路的認識，發現了MAVS通路是腫瘤浸潤DC功能障礙的驅動因子，闡明了MAVS通路調控DC抗腫瘤免疫應答的新機制，建立了抑制而非激活MAVS通路增強腫瘤免疫治療與放療的合理策略，為理解腫瘤中TDC細胞互作規律提供了新觀點。

上海交通大學鄧劉福教授為該論文的通訊作者，上海交通大學博士生吳齡齡和洪小川為共同第一作者。該研究受到了國家自然科學基金、上海交通大學“醫工交叉研究基金”、上海市科委基礎研究重點項目等項目資助，得到了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的莊光磊教授的大力支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf4919

作者：

鄧劉福課題組

供稿單位：

藥學院

（來源：上海交通大學）

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