滅菌柜常見(jiàn)故障(滅菌柜常見(jiàn)故障有哪些)

GMP第四十八條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC），使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。HVAC是藥品生產(chǎn)企業(yè)的一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)，主要通過(guò)對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣溫度、濕度、懸浮粒子、微生物等的控制和監(jiān)測(cè)，確保環(huán)境參數(shù)符合藥品質(zhì)量要求，防止藥品生產(chǎn)過(guò)程污染和交叉污染的發(fā)生，同時(shí)為操作人員提供舒適的環(huán)境。實(shí)際工作中，無(wú)論是企業(yè)還是檢查員對(duì)HVAC的認(rèn)識(shí)及重視程度還不到位，本人結(jié)合檢查實(shí)踐，談?wù)剬?duì)HVAC的檢查體會(huì)。https://mp.weixin.qq.com/s/7DyeqCuanzjjLkw1gRvcYg

一、HVAC系統(tǒng)的檢查

HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)的目標(biāo)是提供一個(gè)符合GMP的系統(tǒng)，確保其滿足產(chǎn)品和工藝的需求以及GEP（良好工程規(guī)范）。系統(tǒng)主要包括空調(diào)主機(jī)、空氣處理機(jī)組和空氣過(guò)濾系統(tǒng)。空調(diào)主機(jī)總負(fù)荷，應(yīng)充分考慮生產(chǎn)工藝特點(diǎn)結(jié)合當(dāng)?shù)貧庀髤?shù)值進(jìn)行計(jì)算，其制冷方式可分為水冷螺桿式和風(fēng)冷渦旋式。空氣處理機(jī)組用于調(diào)節(jié)凈化區(qū)域室內(nèi)空氣溫濕度和潔凈度，有空氣加熱器、空氣冷卻器、空氣加濕器，空氣過(guò)濾器等。空氣過(guò)濾系統(tǒng)主要通過(guò)初、中、過(guò)濾器對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)域的空氣進(jìn)行過(guò)濾，其性能包括過(guò)濾器效率、過(guò)濾器阻力、過(guò)濾器容塵量、過(guò)濾器的面速和濾速。空氣過(guò)濾器安裝后，應(yīng)確認(rèn)過(guò)濾器的完整性，進(jìn)行檢漏以確認(rèn)空氣過(guò)濾器無(wú)泄漏或微量泄漏，微量泄漏是在規(guī)范允許的范圍之內(nèi)。

1、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證與再驗(yàn)證

企業(yè)應(yīng)對(duì)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，包括安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）。運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)的檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括相應(yīng)凈化等級(jí)規(guī)定的所有項(xiàng)目參數(shù)，在每個(gè)周期內(nèi)按驗(yàn)證方案規(guī)定頻次對(duì)有關(guān)參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，性能確認(rèn)應(yīng)包括靜態(tài)和動(dòng)態(tài)情況下的系統(tǒng)運(yùn)行狀況。企業(yè)應(yīng)對(duì)空氣凈化系統(tǒng)的再驗(yàn)證作出規(guī)定，一般應(yīng)每年進(jìn)行一次再驗(yàn)證。

2、機(jī)組狀態(tài)標(biāo)識(shí)及初、中效壓差表讀數(shù)是否準(zhǔn)確。

3、無(wú)特殊要求的潔凈室溫濕度是否在1826℃，4565%（A、B級(jí)2024℃，4560%）。

4、新風(fēng)、回風(fēng)、送風(fēng)管道是否標(biāo)明了內(nèi)容物名稱及流向。

5、操作規(guī)程是否規(guī)定了過(guò)濾器清洗周期及更換時(shí)的壓差或風(fēng)速要求，并有更換記錄。

6、消毒操作程序是否規(guī)定了消毒劑種類（一般為臭氧）、消毒周期、消毒劑濃度、消毒時(shí)長(zhǎng)，并有消毒記錄。

7、溫度、濕度、壓差超標(biāo)，是否有偏差記錄，并查找出原因和有糾正預(yù)防措施。

如檢查中發(fā)現(xiàn)：小容量注射劑車間凈化空調(diào)系統(tǒng)再驗(yàn)證報(bào)告未對(duì)設(shè)定的回風(fēng)溫濕度、監(jiān)測(cè)到的回風(fēng)溫濕度進(jìn)行比對(duì)分析；空氣凈化系統(tǒng)回風(fēng)與新風(fēng)管直接相連，無(wú)防止空氣倒灌、避免污染和交叉污染的有效措施；空氣凈化系統(tǒng)清潔、維修、保養(yǎng)記錄內(nèi)容不全；凈化空調(diào)系統(tǒng)回風(fēng)無(wú)溫濕度傳感器，不便于潔凈區(qū)溫濕度的有效控制；無(wú)空調(diào)機(jī)組的相應(yīng)清潔保養(yǎng)操作規(guī)程，初中效端濾布未按規(guī)定及時(shí)清洗更換；未發(fā)現(xiàn)臭氧發(fā)生器使用記錄。

二、潔凈區(qū)的檢查

潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，如廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用，應(yīng)有相應(yīng)的可行性評(píng)估報(bào)告。

1、潔凈區(qū)內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，無(wú)積塵、便于清潔和消毒。

2、應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)，其空氣潔凈度應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。

3、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10Pa。相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻龋话阍?Pa。

4、產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。

5、潔凈區(qū)需對(duì)懸浮粒子及微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度，操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

6、A、B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)用單向風(fēng)流，其流向需經(jīng)煙霧試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，且均勻送風(fēng)，用風(fēng)速測(cè)量?jī)x來(lái)驗(yàn)證其風(fēng)速為0.360.54m/s；按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C、D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

7、生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品)，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備,并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備。

8、潔凈區(qū)域送、排風(fēng)口應(yīng)安裝電動(dòng)閘門，該電動(dòng)閘門應(yīng)與空調(diào)送風(fēng)機(jī)組聯(lián)動(dòng)，以防止外部氣體對(duì)潔凈區(qū)域內(nèi)部環(huán)境造成污染。

9、無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。

10、應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

11、無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。

12、除傳送帶本身需連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。

如檢查中發(fā)現(xiàn)： xxx車間內(nèi)包間自循環(huán)除塵柜頂部的中效段和高效過(guò)濾器之間缺少排風(fēng)裝置，不能有效保證開啟時(shí)形成負(fù)壓，防止稱量?jī)?nèi)包時(shí)粉塵擴(kuò)散；制劑車間潔凈區(qū)洗衣間地漏不密封，有異味；潔凈區(qū)維護(hù)不到位，如前處理提取車間潔凈區(qū)T128門框生銹，口服固體制劑車間消毒液配制存放間門口的地面破損，手消毒間頂部高效過(guò)濾器外罩出現(xiàn)白色斑點(diǎn)；制劑車間手消毒間的壓差指針在未開啟凈化空調(diào)的情況下，指示為9，不能歸零；企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)部分車間HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)未對(duì)B級(jí)送風(fēng)進(jìn)行煙霧模型流向測(cè)試，啟動(dòng)了CAPA，但企業(yè)只跟蹤了整改措施的制定（在HVAC系統(tǒng)再驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行）就進(jìn)行了關(guān)閉，未對(duì)整改措施的落實(shí)情況進(jìn)行跟蹤，實(shí)際尚有2個(gè)車間未進(jìn)行B級(jí)的煙霧模型流向測(cè)試。

三、相關(guān)文件的檢查

與空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)、操作、維護(hù)及潔凈區(qū)有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)有相關(guān)程序文件和記錄，以保證藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。

1、設(shè)計(jì)文件：區(qū)域分類圖、壓力或氣流方向圖、空氣處理機(jī)組分區(qū)圖、帶控制點(diǎn)空氣流程圖、房間條件表。

2、安裝調(diào)試文件：過(guò)濾器測(cè)試數(shù)據(jù)、操作順序、設(shè)備提交圖紙、竣工通風(fēng)管道、管路和設(shè)備平面圖。

3、鑒定文件：過(guò)濾器完整性及檢漏試驗(yàn)、空氣平衡、流速測(cè)試、房間壓差或泄漏空氣流速、空氣中懸浮微粒測(cè)試、空氣中微生物測(cè)試、報(bào)警測(cè)試。

4、空調(diào)系統(tǒng)崗位操作規(guī)程及記錄（含使用、維護(hù)保養(yǎng)、清潔、消毒規(guī)程、停電故障等）。

5、懸浮粒子、浮游菌、沉降菌檢測(cè)規(guī)程及檢測(cè)報(bào)告。

6、熱球風(fēng)速儀操作規(guī)程。

7、培養(yǎng)基制備、滅菌、貯存、發(fā)放、傳遞、采樣、回收、培養(yǎng)規(guī)程。

8、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程（監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、頻率、區(qū)域）。

如檢查中發(fā)現(xiàn)：102F車間《空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)方案》（編號(hào)：LC股CWJ01(7)04）中，未評(píng)估A級(jí)區(qū)浮游菌采樣點(diǎn)的位置；青霉素原料藥車間空調(diào)崗位操作人員將空調(diào)（編號(hào)AHU1026102）初效及中效的初始?jí)翰罴皩?shí)際壓差記錄錯(cuò)誤；固體制劑車間空調(diào)機(jī)組設(shè)備運(yùn)行記錄未記錄設(shè)備型號(hào)及編號(hào)。

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