bosch洗衣機(jī)故障e17(bosch洗衣機(jī)故障代碼e32與end交替出現(xiàn))

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前沿拓展：

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· 開展MRCT研究能加速研發(fā)，數(shù)據(jù)可用于多個(gè)國家的注冊申請。

· 具有創(chuàng)新機(jī)制，滿足急需臨床需求的藥物有望獲得監(jiān)管的靈活性。

· 與FDA盡早、充分地就臨床方案進(jìn)行溝通，可避免后期出現(xiàn)問題。

· 僅憑低價(jià)出海行不通，藥企需要認(rèn)真做好評估，開發(fā)出真正符合臨床需求的創(chuàng)新產(chǎn)品。

2月10日，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以線上直播方式召開長達(dá)近5個(gè)小時(shí)的會(huì)議，就是否批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療的上市申請進(jìn)行討論。專家以14:1的投票結(jié)果建議申辦方開展一項(xiàng)額外的III期研究來證明ORIENT11研究的結(jié)果能夠適用于美國患者。

這一事件引發(fā)國內(nèi)外生物制藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。據(jù)這次ODAC會(huì)議上FDA披露的信息，還有至少25個(gè)僅在中國開發(fā)的腫瘤藥物準(zhǔn)備或者正在尋求FDA的批準(zhǔn)，這些項(xiàng)目大概率都面臨與信迪利單抗同樣的問題。

可喜的是，兩周后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了中國藥企傳奇生物的自體CART治療產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓癌的治療，成功登陸美國市場。

可見，中國新藥出海并非不可行。那么，什么樣的臨床數(shù)據(jù)才能讓FDA接受并予以批準(zhǔn)？對于立志進(jìn)入國際市場的藥企，需要在臨床試驗(yàn)上注意什么？為此，研發(fā)客聯(lián)系了多位行業(yè)專家，以了解他們的看法。

締脈生物首席開發(fā)官史軍和泰格醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官陳霞均表示，這次FDA ODAC的公開會(huì)議，對于中國新藥未來出海具有指導(dǎo)性的意義。

FiercePharma引用SVB Leerink的分析師Daina Graybosch 博士的話稱，ORIENT11研究是FDA精心挑選的一個(gè)完美案例，那些僅憑中國一地的臨床數(shù)據(jù)且以無進(jìn)展生存期（PFS）作為研究終點(diǎn)的腫瘤藥，尤其是PD1/PDL1單抗，基本上無法獲得FDA的批準(zhǔn)。

不過，受訪專家普遍認(rèn)為，這并不是壞事，有它的積極意義。締脈的首席運(yùn)營官閆慧告訴研發(fā)客，這個(gè)案例對未來的研發(fā)有很多啟示，最重要的是，企業(yè)一開始就要做好全球研發(fā)的策略，這個(gè)策略包括在臨床方案設(shè)計(jì)上的體現(xiàn)。

從E5到E17，MRCT已成主流

ORIENT11研究在中國人群中獲得的數(shù)據(jù)是否能適用于更廣泛的美國人群，是本次案例中FDA關(guān)注的焦點(diǎn)。

在此次ODAC會(huì)議召開前，F(xiàn)DA 腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur醫(yī)學(xué)博士和同事Harpreet Singh醫(yī)學(xué)博士在The Lancet Oncology雜志上發(fā)表評論文章稱，“全球藥物開發(fā)和監(jiān)管協(xié)調(diào)的真正橋梁將是MRCT，而不是單一國家試驗(yàn)”，鼓勵(lì)海外藥企基于ICH E17指南開展國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來評估藥物的種族敏感性特征。

陳霞博士曾擔(dān)任CDE外聘臨床審評員，她在接受研發(fā)客采訪時(shí)談到，對于種族敏感性，F(xiàn)DA主要關(guān)注三個(gè)方面：疾病特征，包括流行病學(xué)特征、臨床表型和臨床診治實(shí)踐差異等；藥理作用相關(guān)參數(shù)，包括反應(yīng)劑量暴露關(guān)系和暴露效應(yīng)關(guān)系的藥代藥效指標(biāo)；綜合所有信息后的整體獲益風(fēng)險(xiǎn)分析。

她表示，這次FDA主要是從III期臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)選擇（PFS被視為替代終點(diǎn)）和不同地區(qū)間的潛在臨床實(shí)踐差異等不確定性因素提出了質(zhì)疑。在這些不確定性的影響下，藥物的劑量和給藥方案可能需要在不同地區(qū)的患者群體間進(jìn)行調(diào)整。

為了解決這類問題，1998年ICH發(fā)布了E5指南，為監(jiān)管機(jī)構(gòu)評估海外臨床數(shù)據(jù)的種族差異性提供了一個(gè)框架，根據(jù)這些內(nèi)在和外在因素的差異程度，來決定是否需要進(jìn)一步的研究，包括橋接研究或支持預(yù)期適應(yīng)癥的對照臨床研究。

2017年ICH以E5的原則為基礎(chǔ)，發(fā)布了E17指導(dǎo)原則，鼓勵(lì)開展國際合作的MRCT研究，用于評估多個(gè)區(qū)域間藥物療效的一致性，以同時(shí)滿足多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。

閆慧就這兩個(gè)指南做了進(jìn)一步的解釋，“E5指南是先認(rèn)為藥物存在人種差異，通過試驗(yàn)來證明沒有差異。而E17指南是認(rèn)為藥物通常不存在人種差異，在做I期研究時(shí)盡量早地評估到底有無人種差異。一旦認(rèn)定不存在差異，在II期和III期的時(shí)候就采取MRCT的方式。”

她告訴研發(fā)客，通常歐美做完III期研究或產(chǎn)品上市批準(zhǔn)后，中國再依據(jù)E5做橋接研究，以完成中國的上市批準(zhǔn)。這樣就比較滯后，延緩了藥品上市的進(jìn)程。而實(shí)施E17指南則可以既節(jié)約患者資源，又加速全球開發(fā)，所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)在全球多個(gè)國家都可以申請注冊，對藥企非常有利。因此，她建議有志出海的中國藥企應(yīng)在產(chǎn)品開發(fā)早期即做好全球開發(fā)策略，開展MRCT研究。

陳霞也在訪談中提到，這一點(diǎn)國內(nèi)外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)所持觀點(diǎn)一致，我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也是特別希望進(jìn)口到中國的藥品能盡早開展MRCT研究，而不是在國外已經(jīng)做了研究，到國內(nèi)再做單獨(dú)的研究。

監(jiān)管靈活性與臨床需求密切相關(guān)

那么，是否企業(yè)希望將所研發(fā)新藥在海外尤其是在美國獲批，就必須開展MRCT研究呢？前文提到的The Lancet Oncology的文章特別說明了這個(gè)問題。

文章稱，監(jiān)管具有一定的靈活性，在一定情況下，可以接受橋接研究數(shù)據(jù)，而不需額外開展對照研究來確定藥物的安全性和有效性，或者可接受以單一國家的數(shù)據(jù)外推至更廣泛的人群。不過，這個(gè)靈活性應(yīng)該與藥物創(chuàng)新性相平衡，即那些能夠滿足未被滿足的醫(yī)療需求且?guī)缀鯖]有替代產(chǎn)品的藥物，可讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)另眼看待。

此外，還有一些因素也能讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)“破例”，比如研究所采用終點(diǎn)可直接與已在美國批準(zhǔn)藥物的研究終點(diǎn)進(jìn)行比較，在其他國家的疾病流行率與美國相比明顯更高等。例如，一些在亞洲更常見的疾病，如肝細(xì)胞癌和鼻咽癌，研究證明總體生存期（OS）有顯著改善。

受訪專家也都表示了類似的觀點(diǎn)。

史軍博士認(rèn)為，監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受境外數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和藥物的臨床價(jià)值有一定的關(guān)系。如果臨床價(jià)值很低，這個(gè)門檻就會(huì)很高，反之亦然。當(dāng)前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了多款PD1/PDL1單抗，因此信迪利單抗就很難享受監(jiān)管的靈活性。但如果后續(xù)有較高臨床價(jià)值，解決急需的未滿足的醫(yī)療需求的新藥申報(bào)，相信FDA會(huì)在研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)要求上有所變通。

陳霞博士也提到，針對不同適應(yīng)癥和不同特征的藥物，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評的時(shí)候，考量的側(cè)重點(diǎn)不同。對于罕見病和臨床急需的藥物，如果療效確切，安全性可接受，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將重點(diǎn)進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評估；對于臨床患者群體較大的慢性病、常見病，完整證據(jù)鏈的地區(qū)間比較往往更有說服力。

必須與監(jiān)管機(jī)構(gòu)積極溝通

Richard Pazdur 和 Harpreet Singh在文章中提到，許多僅根據(jù)中國數(shù)據(jù)向FDA提交申請的申辦方從未尋求從FDA獲得監(jiān)管建議，使用的對照組也不能代表美國當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

而在臨床設(shè)計(jì)階段以及實(shí)施過程中積極地與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，也是多位受訪專家反復(fù)強(qiáng)調(diào)的。

閆慧建議，有計(jì)劃出海的中國藥企要盡早和FDA溝通，F(xiàn)DA有非常權(quán)威和專業(yè)的團(tuán)隊(duì)。她所服務(wù)的締脈生物也是經(jīng)常鼓勵(lì)客戶與FDA溝通，并且在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA能為企業(yè)提供非常有幫助且詳細(xì)的咨詢建議。

不僅在臨床開始前要與FDA溝通，在完成I期研究、進(jìn)入II期、Ⅲ期前及preNDA都要與FDA溝通。一些特殊情況，比如罕見病藥物，所針對的疾病在美國屬于無治療手段，而且沒有人種差異問題，也可做MRCT，但這也取決于與FDA的溝通情況。

她還建議申辦方在與FDA溝通前，整理好相關(guān)資料，溝通的前提是自己做足了功課，要知道自己的研發(fā)策略、藥品的特點(diǎn)、產(chǎn)品相對于競品的優(yōu)勢，挖掘出一些現(xiàn)有產(chǎn)品未能滿足臨床需求。

這次信達(dá)的案例是個(gè)特殊的情況。ORIENT11最初只是為了在國內(nèi)獲批，因此只做了中國人群研究，研究終點(diǎn)也是按照CDE的要求設(shè)定。而在研究進(jìn)行過程中，信達(dá)希望能基于該研究實(shí)現(xiàn)在美國的藥品注冊。

陳霞也提到，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和申辦方的目標(biāo)其實(shí)是一致的，都希望盡早盡快地把好藥推向市場，造福患者。因此，申辦方應(yīng)盡可能提前、充分地和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，避免較晚才發(fā)現(xiàn)在患者選擇、伴隨用藥設(shè)置或臨床終點(diǎn)選擇等設(shè)計(jì)方面存在不合理性，導(dǎo)致時(shí)間和經(jīng)費(fèi)的損失。從臨床需求、藥物可及性等考慮出發(fā)，在基于科學(xué)的審評原則下，有些罕見病藥物和生物類似藥的審評，也可以接受替代終點(diǎn)作為療效評估指標(biāo)，但這需要具體問題具體分析。

她特別提到，在有些情況下，F(xiàn)DA雖然在關(guān)鍵研究的設(shè)計(jì)上與申辦方觀點(diǎn)不一致，卻還是批準(zhǔn)了藥物上市。她之前曾關(guān)注到一些案例，申辦方堅(jiān)持使用的主要終點(diǎn)FDA并不認(rèn)可，但研究的次要終點(diǎn)中包括了FDA認(rèn)為有臨床意義的指標(biāo)，結(jié)果FDA最終通過對次要終點(diǎn)指標(biāo)的分析，仍然批準(zhǔn)了藥物注冊上市。

認(rèn)真評估是否具備出海實(shí)力

長期以來，中國藥企都希望以相對較低的運(yùn)營成本進(jìn)行藥品研發(fā)和生產(chǎn)，以低廉的價(jià)格尋求進(jìn)入海外市場。此次信達(dá)和禮來合作的信迪利單抗，也在ODAC會(huì)議開始前表示將提供美國市場已上市同機(jī)制產(chǎn)品大約40%的折扣。但FDA此次明確表示，價(jià)格不在該機(jī)構(gòu)的審查考慮內(nèi)。

因此，對于期望出海的中國藥企，尤其是創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，有必要重新認(rèn)真審視和評估是否需要出海，以及是否有能力出海、產(chǎn)品的創(chuàng)新性如何、企業(yè)是否有足夠的資金支持中美雙報(bào)。

史軍認(rèn)為，信迪利單抗在美國的折戟告訴我們，以降低藥價(jià)為新藥出海的策略并不是想象中的那么樂觀，企業(yè)需要在一開始就明確產(chǎn)品的出海標(biāo)準(zhǔn)，從患者需求出發(fā)，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向和差異化開發(fā)的可行性來評估出海的資格，同時(shí)要考慮開發(fā)的時(shí)間和財(cái)務(wù)的成本，以此來制定出海策略。同步開發(fā)、同步上市是未來的主要路徑，MRCT則是出海之舟。公司還要根據(jù)自身的規(guī)模和資金來決定是自建團(tuán)隊(duì)還是依賴國際CRO來開展MRCT。

一位行業(yè)專家在接受研發(fā)客采訪時(shí)表示，每家公司都有其愿景目標(biāo)和產(chǎn)品定位，這對臨床策略的選擇具有關(guān)鍵作用。研發(fā)需要花費(fèi)大量的經(jīng)費(fèi)，對于尚處于早期階段、中小型的生物制藥公司來說，決定開展MRCT，坦白說就是錢的問題。對于這類公司，要確保每分錢都花在刀刃上，需要平衡臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、醫(yī)學(xué)和相應(yīng)法規(guī)方面的需求，產(chǎn)品是否真正具有臨床價(jià)值也是需要評估的一個(gè)重要方面。

“新藥出海，對藥物和試驗(yàn)證據(jù)本身都有著更嚴(yán)格的要求，這也是和國際接軌的一種途徑。還是希望有更多的藥能夠出海，更多的企業(yè)出海。”陳霞告訴研發(fā)客。

閆慧也表達(dá)了同樣的看法：需要對臨床價(jià)值進(jìn)行評估，判斷是否已經(jīng)是同類機(jī)制的第五、六款甚至更后面的產(chǎn)品，是否還有開發(fā)的價(jià)值。FDA已表明并不會(huì)考慮產(chǎn)品的價(jià)格優(yōu)勢而給予批準(zhǔn)，對于想出海的產(chǎn)品，特別是那些已經(jīng)開展國內(nèi)研究、研發(fā)中途希望出海的產(chǎn)品，這些評估更有必要。

史軍認(rèn)為，“metoo”出海無捷徑，這次ODAC會(huì)議的結(jié)果昭示了對創(chuàng)新藥的高標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)要求。中國企業(yè)出海的出路在于研發(fā)人員能夠真正以患者需求為中心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向走差異化開發(fā)之路，而不是照搬照抄，扎堆開發(fā)。他堅(jiān)信這次事件一定會(huì)催生出中國企業(yè)的出海新策略和模式。

正如閆慧所說，出海是必然的，好藥應(yīng)該走向世界，但產(chǎn)品要有價(jià)值才值得研發(fā)。未來，希望中國藥企能開發(fā)出真正具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新產(chǎn)品，走向全球的市場，滿足更多患者的需求。

總第1548 期

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