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作者：金韜 北京積水潭醫(yī)院 骨腫瘤科

來源：腫瘤資訊

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摘要e23501：帕唑帕尼用于治療晚期骨肉瘤患者：Rizzoli骨科研究所治療的9例病例報(bào)告

背景：骨肉瘤是一種少見的疾病，常出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。對(duì)不可切除的患者，常用高劑量異環(huán)磷酰胺、吉西他濱/多西他賽和依托泊苷進(jìn)行治療。對(duì)于二線及以上化療失敗的患者的治療的研究尚少見。帕唑帕尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI），對(duì)VEGFR1、2、3、PDGFRα、β、M CSF受體起作用，以及在晚期軟組織肉瘤對(duì)SCFR/ckit, BRaf起作用。已有一個(gè)3例晚期骨肉瘤患者的研究證實(shí)了帕唑帕尼的作用。另有關(guān)于帕唑帕尼和其他TKI（侖伐替尼）治療晚期骨肉瘤的研究正在進(jìn)行。

方法：在一個(gè)指定患者的研究項(xiàng)目基礎(chǔ)上，9例經(jīng)目前使用的二線以上化療方案失敗的晚期骨肉瘤患者接受帕唑帕尼治療。所有患者治療前進(jìn)行PET CT和胸部CT。帕唑帕尼口服給藥，劑量為800mg/d。根據(jù)RECIST1.1每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次化療反應(yīng)評(píng)估。

結(jié)果：9例患者于2017年2月至10月入選。中位年齡20歲（1253歲），性別：男：女=5:4。轉(zhuǎn)移部位：8例位于肺，1例位于骨+肺。毒副反應(yīng)：除一例患者，其余8例患者均因毒副作用進(jìn)行減量（600mg或400mg）：手足綜合征（2例），高血壓（2例），34級(jí)血小板減少癥（2例），氣胸（1例），頭暈（1例），腹瀉（1例）和惡心（1例）。1例53歲的患者治療后45日因不可控的高血壓出現(xiàn)顱內(nèi)出血，但該患者最終恢復(fù)且未殘留神經(jīng)損害，該患者未能進(jìn)行療效評(píng)估。經(jīng)過5個(gè)月的中位隨訪（39個(gè)月），8例患者可進(jìn)行評(píng)價(jià)：3/8（37.5%）患者分別有6、6及5個(gè)月的部分緩解期；3/8患者分別有6,4,和2個(gè)月的疾病穩(wěn)定期，2例在治療2個(gè)月后疾病進(jìn)展。

結(jié)論：帕唑帕尼用于晚期骨肉瘤患者是可行的，耐受性良好，3/8例可評(píng)估的患者達(dá)到部分緩解。這些有希望的結(jié)果值得進(jìn)一步的研究。

點(diǎn)評(píng)：

該研究是一項(xiàng)關(guān)于化療失敗的晚期骨肉瘤患者的治療研究。結(jié)果顯示帕唑帕尼可用于晚期骨肉瘤患者的治療，有一定的治療有效性，可讓部分患者部分緩解或疾病穩(wěn)定，且患者可耐受。雖然患者數(shù)較少，但值得進(jìn)一步研究。

關(guān)于骨肉瘤的二線治療

隨著骨肉瘤規(guī)范化治療的開展，骨肉瘤患者的生存率逐步提高，但仍有2040%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)9[1]。而對(duì)于一線化療藥物耐藥,高劑量甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑和異環(huán)磷酰胺這4個(gè)經(jīng)典化療藥物不能有效控制腫瘤轉(zhuǎn)移和進(jìn)展的患者，如能通過手術(shù)完全切除轉(zhuǎn)移灶,尚有長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì),否則預(yù)后極差。Mori等[2]報(bào)道不能完全切除轉(zhuǎn)移灶患者的2年和5年生存率僅為4%和0。因此,迫切需要研發(fā)新的骨肉瘤治療藥物,確立骨肉瘤的二線化療方案。骨肉瘤二線藥物治療方案循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度均較弱，應(yīng)用較多的為吉西他濱聯(lián)合多西他賽、依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺等方案：

（1）吉西他濱聯(lián)合多西他賽[3,4]：此前的研究表明其單藥的有效率均小于10%，但多西他賽能調(diào)高腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的表達(dá)而增強(qiáng)吉西他濱的抗腫瘤活性，因此兩藥具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合療效可達(dá)1730%，且耐受性良好，患者中位OS和PFS可達(dá)13個(gè)月和67個(gè)月；此兩藥聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗（TAG方案：多西他賽100mg/m2 d8，貝伐單抗 15mg/kg d1，吉西他濱1000mg/m2 d1 d8，q21d）治療1530歲的青少年骨肉瘤患者，ORR及DCR達(dá)到了57%和79%,中位PFS 和OS分別為7個(gè)月和19月。因此，吉西他濱聯(lián)合多西他賽可作為骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的備選二線化療方案，但尚缺乏較大病例研究及與其他化療方案比較的臨床數(shù)據(jù)。

（2）依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺[57]：在Ⅱ/Ⅲ臨床研究中，大劑量異環(huán)磷酰胺+依托泊苷（IFO 3.5g/m2 d15+VP16 100mg/m2 d15，每3周）在初治的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，總緩解率為59%±8%；在復(fù)發(fā)或難治骨肉瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，大劑量環(huán)磷酰胺+依托泊苷（CTX 4g/m2 d1+VP16 200mg/m2 d24，每34w）的ORR為19%，DCR為54%，4月PFS亦可達(dá)42%。盡管此聯(lián)合方案小樣本研究顯示對(duì)骨肉瘤二線治療獲得一定療效，但需要注意防治毒性反應(yīng)。

其他還有環(huán)磷酰胺和拓普替康、吉西他濱、大劑量異環(huán)磷酰胺+依托泊苷異環(huán)磷酰胺，卡鉑和依托泊苷等多種二線治療方案，但其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均較弱。

二線治療失敗后，骨肉瘤患者的治療方向

抗血管生成藥是近期的研究熱點(diǎn)，可用于化療失敗后晚期骨肉瘤的治療。比較有代表性的有帕唑帕尼、阿帕替尼、索拉非尼等。帕唑帕尼2012年被批準(zhǔn)用于晚期軟組織肉瘤的治療。此后有研究將其用于晚期骨肉瘤患者。Safwat等[8]是較早對(duì)帕唑帕尼用于晚期骨肉瘤患者療效進(jìn)行臨床報(bào)道的。該研究雖然只納入3例病例，1例有超過3個(gè)月但小于6個(gè)月的反應(yīng)，第2例患者有3個(gè)月的治療反應(yīng)，但突然死亡，第3例患者治療4個(gè)月后仍對(duì)治療有反應(yīng)。另一項(xiàng)研究顯示[9]也顯示了帕唑帕尼可能延長(zhǎng)晚期骨肉瘤患者的生存期，該研究也只有3例病例，其中1例患者有多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶在治療5個(gè)月后仍穩(wěn)定，但對(duì)于另外兩例患者效果并不顯著，且該研究還提到可能索拉非尼可能有更好的抗腫瘤效果[10]。此兩個(gè)研究雖然樣本量均較小，但均顯示出一定的治療效果，因此在控制謹(jǐn)慎處理不良反應(yīng)的同時(shí)，帕唑帕尼可能作為化療失敗晚期骨肉瘤患者的挽救治療。其他抗血管生成藥物如阿帕替尼、索拉非尼等，也有類似的研究顯示其一定的抗腫瘤效果，不在此一一贅述。

帕唑帕尼所引起的毒副反應(yīng)是不可忽視的，與所有抗血管生成藥物有著類似的毒副反應(yīng)，主要是手足綜合征、高血壓、出血等，這在臨床試驗(yàn)中是觀察到的。薈萃分析顯示其發(fā)生致死性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑組的2倍。因此在用藥過程中，需謹(jǐn)慎處理各種毒副反應(yīng)。

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參考文獻(xiàn)

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