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澎湃新聞首席記者 賀梨萍

最近，英國、歐盟、美國、以色列和日本等地報告了至少348例兒童不明原因嚴重急性肝炎。大多數(shù)患兒早期出現(xiàn)胃腸道癥狀，隨后發(fā)展為黃疸，在某些情況下還會出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。令科學家困惑的是，這些患兒中未發(fā)現(xiàn)甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

英國衛(wèi)生安全局將腺病毒列為兒童不明原因嚴重急性肝炎假說的第一位，然而這一說法受到越來越多的質(zhì)疑。目前，學界和臨床界分析認為，新冠病毒在其中起到不可忽視的作用。值得注意的是，兒科胃腸病學、肝病學期刊《JPGN REPORTS》最新的5月刊報道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。

JPGN REPORTS由北美兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學會 (NASPGHAN)和歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學會(ESPGHAN) 聯(lián)合出版。該病例由美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心、辛辛那提大學醫(yī)學院報告。

此前研究發(fā)現(xiàn)，兒童感染新冠后出現(xiàn)肝酶升高這類肝損傷的情況比較常見，但出現(xiàn)急性肝功能衰竭卻是非常罕見的。美國這項臨床個案研究描述了一名3歲健康女童，她之前新冠感染癥狀輕微，但隨后因自身免疫性肝炎（2型）而出現(xiàn)急性肝功能衰竭。這名兒童的病毒性肝炎檢測呈陰性，同時也不符合兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MISC)的診斷標準。

值得注意的是，研究者對女童的肝組織進行活檢發(fā)現(xiàn)，她的肝組織出現(xiàn)了急性次大面積肝細胞壞死，并伴有活躍的CD3+T淋巴細胞浸潤。對患兒的肝臟活檢沒有發(fā)現(xiàn)纖維化或慢性肝病的證據(jù)。

醫(yī)生對患兒進行大劑量的甲基潑尼松龍治療后，她的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、國際標準化比值(INR)和血氨水平快速恢復正常，從而避免了肝移植。這個臨床個案研究揭示了兒童感染新冠病毒后與隨后發(fā)展為急性肝衰竭的自身免疫性肝病之間可能存在關聯(lián)。

該研究的提交時間為2021年10月，考慮到這項研究的時間跨度為1年，因此研究中的3歲女童感染新冠并出現(xiàn)急性肝功能衰竭時間至少在2020年10月之前。

研究者表示，感染新冠后累及肝臟的情況此前便有報道：大概15%至65%的成年患者和6%至27%的兒童患者出現(xiàn)了肝臟生化指標異常。然而，感染新冠后出現(xiàn)嚴重的肝損傷、膽汁淤積或肝功能障礙很少見，在健康人群中更是罕見。

在他們報道這次急性肝衰竭之前，感染新冠病毒后出現(xiàn)急性肝功能衰竭的臨床報告只有2起：一例為患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的35歲女性，另1起為一名11歲男孩。美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心、辛辛那提大學醫(yī)學院報告的這例3歲女童感染新冠后出現(xiàn)了急性肝衰竭，實驗室和肝組織活檢顯示，這名患者出現(xiàn)了2型自身免疫性肝炎(AIH)。

可查資料顯示，自身免疫性肝炎(AIH)是一種罕見的慢性自身免疫性肝病。自身免疫性肝炎的特點是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和免疫球蛋白G水平升高，并存在界面性肝炎。該疾病根據(jù)自身抗體模式分為兩大類：自身免疫性肝炎1型是最常見的AIH形式，其特征在于存在血清抗核抗體或抗平滑肌抗體；自身免疫性肝炎2型的特點是抗肝腎微粒體抗體（抗LKM）和/或抗肝細胞溶膠抗體1型（抗LC1）。使用皮質(zhì)類固醇進行免疫抑制治療被認為是AIH的金標準方案。

這名3歲女童沒有既往疾病史也沒有肥胖問題。研究者表示，在送到他們醫(yī)院急診中心的3周前，患兒通過核酸檢測被診斷出感染新冠病毒，并出現(xiàn)了輕微的發(fā)燒和咳嗽。由于癥狀輕微，她沒有接受任何藥物治療，也不需要住院，癥狀在5天內(nèi)消失。然而確診新冠感染2周后，她出現(xiàn)疲勞、黃疸和排尿減少，于是這名3歲女童被轉(zhuǎn)診到他們醫(yī)院急診科。

醫(yī)生查詢記錄發(fā)現(xiàn)她此前沒有接受過任何藥物治療，也沒有接受過手術(shù)，而且不存在潛在的慢性肝病或其他慢性疾病。家族史方面，她的一名一級親屬（編注：父母或兄弟姐妹）有橋本甲狀腺炎和1型糖尿病。醫(yī)生對她進行體格檢查發(fā)現(xiàn)有鞏膜黃染、黃疸，無肝脾腫大，精神狀態(tài)正常。

在急診科驗血后，實驗室顯示她的ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）高達939U/L（正常值為035U/L）。AST（天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）高達1321U/L（正常1546U/L）。

臨床上通過抽血化驗檢測肝功能的轉(zhuǎn)氨酶主要有兩種，分別是ALT和AST。ALT主要存在于細胞漿中，AST主要存在于細胞漿的線粒體中。當肝臟細胞損傷時ALT首先進入血中，當細胞嚴重損傷、危及線粒體時，AST也會進入血中。由于ALT、AST主要存在于肝細胞中，當其明顯升高時常提示有肝損傷。通常來說，如果ALT血清值超過正常上限2—3倍，并持續(xù)兩周以上，表明有肝膽疾病存在的可能。

這名3歲女童的總膽紅素5.5mg/dL、結(jié)合膽紅素0.9水平升高mg/dL和INR(2.0)。總膽紅素是直接膽紅素和間接膽紅素的總和。血清總膽紅素的測定是肝、膽功能檢查中的一項重要檢測項目，能準確地反映黃疸的程度，對臨床診斷隱性黃疸有重要意義。

檢查進一步發(fā)現(xiàn)，患者的血氨水平為46μmol/L。全血細胞計數(shù)(CBC)無異常，白細胞計數(shù)為12300/μL，血紅蛋白為11.8g/dL，血小板計數(shù)為174000/μL。患者有輕度溶血性貧血的證據(jù)，乳酸脫氫酶升高至1292U/L，結(jié)合珠蛋白檢測不到（<3mg/dL）。

醫(yī)生對患者的新冠鼻咽拭子核酸檢測以及新冠抗體檢測IgG和IgM再次進行檢測，顯示均為陽性。

影像方面，患者的腹部多普勒超聲顯示其存在與肝細胞疾病、邊緣性脾腫大和正常脈管系統(tǒng)一致的彌漫性異質(zhì)肝實質(zhì)病變。

由于患者只有3歲，該年齡組缺乏經(jīng)證實的新冠特異性治療方案，所以就沒有給她進行抗病毒治療。醫(yī)生給患者開了口服5mg維生素K的輔助方案。維生素K可防止新生嬰兒出血疾病、預防內(nèi)出血。但在這之后患者的INR沒有改善，考慮到急性肝功能衰竭，患者被轉(zhuǎn)入辛辛那提大學醫(yī)學院兒科部門。

來到辛辛那提大學醫(yī)學院兒科部門后，患者繼續(xù)接受靜脈注射維生素K和靜脈輸液。醫(yī)生對她急性肝功能衰竭病因進一步進行檢查，發(fā)現(xiàn)患兒抗肝腎微粒體抗體（抗LKM）滴度升高到了1:1280，這提示患者有2型自身免疫性肝炎。抗肝腎微粒抗體是一種自身的抗體,是診斷二型自身免疫性肝炎的血清學指標。

患者的總血清IgG水平在1070mg/dL，在正常范圍內(nèi)。她的其余檢查項包括對傳染性的徹底評估、代謝和遺傳原因等，沒有異常之處。

患者的免疫學評估顯示她的自然殺傷細胞功能下降和CD3+T細胞頻率增加，但鐵蛋白和可溶性IL2受體正常。患者的凝血功能惡化（INR2.7）、膽汁淤積（結(jié)合膽紅素為3.8mg/dL）和高氨血癥至317μmol/L，同時精神狀態(tài)改變，符合III級肝性腦病。隨后，這名3歲女童接受了肝移植評估，同時采用靜脈注射甲基潑尼松龍（2mg/kg/天）以及利福昔明和乳果糖。此后患者的AST和ALT水平、膽紅素、INR和血氨水平開始快速改善。

患兒的肝活檢顯示她出現(xiàn)了急性亞大面積肝壞死、小葉塌陷和嚴重的混合炎性浸潤，主要由CD3+T淋巴細胞導致。

診斷性肝活檢突出大量CD3+T細胞浸潤和急性亞大面積壞死。A)急性亞大面積肝細胞壞死和塌陷（黑色箭頭），伴有替代性纖維化、再生性變化和以單核為主的炎癥（紅色箭頭），與代償性增生性再生結(jié)節(jié)（非炎癥區(qū)，黑色箭頭）交替出現(xiàn)（H&E染色）。B)殘余膽管（紅色箭頭），在小葉實質(zhì)中具有雙表型肝細胞（藍色箭頭），在CK7免疫染色上很明顯。C)三色染色突出大量壞死后纖維化（藍色）、再生肝細胞（淺紅色）和膽管（紅色箭頭）。D)CD3免疫染色突出顯示主要是CD3+T淋巴細胞浸潤。E)CD79a免疫染色顯示混合的B淋巴細胞。

她在住院第18天出院。隨著膽汁淤積的消退，醫(yī)生開始使用硫唑嘌呤（1mg/kg/天）作為2型自身免疫性肝炎的保留類固醇維持免疫抑制。她的臨床癥狀已經(jīng)消退，她的ALT(19U/L)和AST(29U/L)、膽紅素和INR正常化。

1年后，對患者肝活檢證實組織學顯著改善，僅有局灶性殘余門靜脈/門靜脈炎癥和局灶性結(jié)構(gòu)改變。

一年后的肝組織活檢情況。

研究者表示，新冠感染通常會影響肝臟，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。而僅僅因為感染新冠后就出現(xiàn)嚴重的肝功能障礙是罕見的，此前僅在患有多器官功能障礙或潛在慢性肝病的患者中出現(xiàn)過。這個個案研究描述了輕度感染新冠后由于2型自身免疫性肝炎導致的先前健康兒童的孤立性急性肝功能衰竭的病例。幸運的是，患兒對大劑量類固醇反應良好，隨后使用硫唑嘌呤維持免疫抑制治療。

研究者表示，新冠感染相關的肝損傷的病因在臨床和學術(shù)界已經(jīng)有了不少研究，越來越多的證據(jù)表明：免疫介導的炎癥反應可能在其中起重要作用。就自身免疫性肝炎來說，這涉及遺傳、免疫和環(huán)境因素之間的復雜相互作用，其中傳染性或病毒觸發(fā)因素被認為在自身免疫性肝炎中發(fā)揮重要。

目前，已經(jīng)知道新冠感染與多種自身免疫性疾病的發(fā)展有關，比如成年人的自身免疫性肝炎和1型糖尿病同值得注意的是，此前也有論文報告了mRNA疫苗接種與自身免疫性肝炎存在相關性的臨床病例。

他們認為，這些都表明病毒刺突蛋白和肝臟抗原之間的分子模擬機制可能引發(fā)與新冠相關的自身免疫性肝病。盡管目前無法直接證明新冠病毒感染導致該3歲患兒發(fā)生了自身免疫性肝炎，但感染與隨后的肝功能衰竭的時間關聯(lián)性不容忽視。研究者呼吁臨床醫(yī)生關注并評估在新冠感染期間和之后出現(xiàn)孤立性嚴重肝功能障礙的患者肝損傷之間的根本原因。

值得注意的是，關于不明原因兒童急性肝炎與新冠病毒之間的形成機制，國際權(quán)威學術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的研究顯示，新冠病毒的超級抗原可能是問題的關鍵。

刊登于《柳葉刀·胃腸病和肝病學》的研究表示，兒童感染新冠病毒可導致體內(nèi)病毒庫形成。具體來說是新冠病毒在兒童胃腸道中的持續(xù)存在可導致病毒蛋白在腸道上皮細胞中反復釋放，從而引起免疫激活。這種反復的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發(fā)廣泛和非特異性的T細胞激活。這種超抗原介導的免疫細胞激活已被認為是引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MISC）機制。

所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度（≤10的9次M）即可激活大量的T細胞克隆、產(chǎn)生極強免疫應答的物質(zhì)。超抗原與普通抗原相比，不需要常規(guī)的細胞內(nèi)抗原提呈，無MHC限制性。

超級抗原按照活化細胞的不同，可分為T細胞超級抗原和B細胞超級抗原，又按照其來源不同分別將T、B細胞超級抗原分為內(nèi)源性超（病毒型）抗原和外源性（細菌型）超抗原。

在此前的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征中也曾報道過急性肝炎，但未調(diào)查其他病毒的合并感染。研究者分析稱，最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫后又感染了腺病毒。

具體來說，如下圖所示：腺病毒（AdV）增強新冠病毒超級抗原介導的嚴重急性肝炎的病理學示意圖。

腺病毒（AdV）增強新冠病毒超級抗原介導的嚴重急性肝炎的病理學示意圖。

在感染新冠病毒后，病毒庫可能會隨著時間的推移導致反復的超級抗原介導的免疫細胞激活，如多系統(tǒng)炎癥綜合征（MISC）。如果存在此類病毒庫，并且兒童隨后感染了腺病毒（AdV），這種超抗原介導的影響可能會更加明顯，并可能導致免疫異常，如最近報告的急性重度肝炎，這就是為什么在這些病例中應該調(diào)查這種免疫病理學的證據(jù)。

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來源： 澎湃新聞

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