萬泰生物九價HPV疫苗Ⅲ期臨床揭盲，“國產(chǎn)化時代”將至？

4月12日，萬泰生物股價以81.5元/股繼續(xù)高開，截至收盤，股價為77.14元/股，漲幅4.02%。就在前一日，萬泰生物披露公司九價HPV疫苗Ⅲ期臨床試驗揭盲結(jié)果，引發(fā)市場關(guān)注，公司股價在開市后一字板封停于78.16元/股。

目前國內(nèi)僅有默沙東的九價HPV疫苗獲批上市，且隨著默沙東對該疫苗適應(yīng)癥的擴齡及在國內(nèi)市場供應(yīng)量的增加，九價HPV疫苗不再“一針難求”。國產(chǎn)九價HPV疫苗的研發(fā)也在加速推進，萬泰生物、沃森生物、康樂衛(wèi)士的九價HPV疫苗均已進入Ⅲ期臨床試驗，首個國產(chǎn)九價HPV疫苗“呼之欲出”。在默沙東保供中國市場策略之下，隨著國產(chǎn)九價HPV疫苗的加入，以及更高價次的HPV疫苗研發(fā)不斷推進，市場競爭也將更加激烈。

Ⅲ期臨床主要結(jié)果符合預(yù)期

據(jù)萬泰生物4月11日公告顯示，基于其前期雙價人乳頭瘤病毒疫苗（大腸桿菌）基礎(chǔ)，九價HPV疫苗覆蓋HPV16/18/31/33/45/52/58七種高危型和HPV6/11兩種低危型。該疫苗于2017年11月6日獲得原國家食品藥品監(jiān)督管理總局的藥物臨床試驗批件，適應(yīng)癥為預(yù)防人乳頭瘤病毒HPV6和HPV11感染及因此引發(fā)的尖銳濕疣等疾病和人乳頭瘤病毒HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52、HPV58感染及因此引發(fā)的宮頸癌等疾病。

該九價HPV疫苗Ⅲ期臨床試驗采用了多中心、隨機、雙盲、二價HPV疫苗對照的設(shè)計，由江蘇省疾病預(yù)防控制中心（江蘇省公共衛(wèi)生研究院）作為組長單位，在全國5個試驗現(xiàn)場共同開展。近日公司收到了第三方統(tǒng)計公司交付的主要數(shù)據(jù)初步分析結(jié)果，主要結(jié)果符合預(yù)期。

萬泰生物表示，根據(jù)相關(guān)規(guī)定，公司的九價HPV疫苗作為迭代疫苗擬采用12月持續(xù)性感染終點進行注冊申報，該條件已按照臨床方案設(shè)計時“預(yù)期隨訪至首針疫苗接種后約30月（即V8訪視）時可累積至方案預(yù)定的12月持續(xù)性感染終點事件數(shù)”達成。本次九價HPV疫苗Ⅲ期臨床試驗揭盲獲得的數(shù)據(jù)僅為截至V8訪視的部分主要結(jié)果，后續(xù)還需根據(jù)方案及統(tǒng)計分析計劃的規(guī)定開展全面深入分析，并完成臨床試驗總結(jié)報告。Ⅲ期臨床試驗后仍需按方案設(shè)計繼續(xù)開展對CIN2+等組織病理學(xué)終點事件的監(jiān)測，直至累積至方案預(yù)定的組織病理學(xué)終點事件數(shù)或完成全部12次訪視工作。

默沙東保供中國市場

此前，進口九價HPV疫苗一針難求，預(yù)約排隊甚至超過一年。但新京報記者搜索2023年各地報道看到，九價HPV疫苗預(yù)約已不再那么難。4月12日，新京報記者撥通亦莊醫(yī)院電話，工作人員表示，在亦莊醫(yī)院微信公眾號預(yù)約接種九價HPV疫苗即可，目前無需排隊，接種第一針后，后續(xù)針劑都可以保證接種上。舊宮醫(yī)院疫苗接種的工作人員也表示，目前九價HPV疫苗無需排隊，每周的周一預(yù)約，周二即可接種。

2022年1月，默沙東方面曾在接受新京報記者采訪時表示，面對國內(nèi)遠未被滿足的市場需求，計劃擴大HPV疫苗供應(yīng)量。2023年，默沙東相關(guān)負責人又對媒體表示，中國是默沙東的重要市場，即使在全球供貨緊張的情境下，公司對中國的HPV疫苗供應(yīng)量仍然呈逐年增長態(tài)勢，并在2023年繼續(xù)增加，將通過擴大產(chǎn)能、增加供應(yīng)等措施，滿足中國女性對健康的迫切需求。從九價HPV疫苗國內(nèi)代理公司智飛生物披露的財報數(shù)據(jù)也可以看到，2022年，九價HPV疫苗全年批簽發(fā)量達到1547.7232萬支，同比增長51.65%；2023年16月，九價HPV疫苗批簽發(fā)量達到1467.82萬支，同比增長57.85%。

一方面是供應(yīng)量的擴增，另一方面是進口九價HPV疫苗適應(yīng)癥范圍及接種程序的擴充。2022年8月底，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，默沙東九價HPV疫苗適應(yīng)癥得以擴展，適用人群從1626歲女性拓展至9—45歲適齡女性接種。另據(jù)默沙東官網(wǎng)信息，今年1月9日，其九價HPV疫苗（商品名“佳修達9”）的914歲女性二劑次接種程序（0，612月）已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準。此次獲批意味著在此前945歲三劑次接種程序的基礎(chǔ)上，佳達修9將新增914歲二劑次接種程序，為更多適齡女性提供更為經(jīng)濟、便捷的健康保護。

國金證券研報曾預(yù)估，中國HPV疫苗潛在存量市場為1948億元。2022年，也有疫苗行業(yè)內(nèi)部人士提及，雖然全球四家HPV疫苗生產(chǎn)企業(yè)都在提高產(chǎn)能，但按照現(xiàn)有產(chǎn)能的上限計算，僅國內(nèi)存量市場就預(yù)計需要10到15年才能“消化”。不過，隨著HPV疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提升產(chǎn)能，以及國產(chǎn)多價HPV疫苗研發(fā)的不斷推進，這一時間或?qū)⒈豢s短。

國產(chǎn)九價HPV疫苗“加速”

在九價HPV疫苗研發(fā)上，除了萬泰生物外，沃森生物、康樂衛(wèi)士、博唯生物、瑞科生物的九價HPV疫苗也進入了Ⅲ期臨床試驗。

博唯生物在其官網(wǎng)介紹，公司的九價HPV疫苗是國內(nèi)首家進入Ⅲ期臨床試驗的國產(chǎn)九價HPV候選疫苗。但博唯生物近日未披露該款疫苗的最新臨床研究進展。2022年9月，博唯生物啟動了重組9價HPV疫苗針對男性適應(yīng)癥的Ⅰ期臨床試驗。

康樂衛(wèi)士在接受新京報采訪時表示，公司的九價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）Ⅲ期臨床試驗也已進入病例監(jiān)測階段，并正在進行3036個月訪視，預(yù)計2025年同步在中國及印尼遞交上市申請。該款疫苗亦是中國首個開始對男性進行關(guān)鍵效力試驗的國產(chǎn)九價HPV候選疫苗，其男性適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床研究工作已于2022年12月正式啟動。在男性適應(yīng)癥方面，2023年9月，默沙東九價HPV疫苗的男性適應(yīng)癥上市申請已獲國家藥監(jiān)局受理。

瑞科生物在其官網(wǎng)披露了九價HPV疫苗REC603研發(fā)進展，該款疫苗2020年7月在中國完成Ⅰ期臨床試驗，經(jīng)與國家藥監(jiān)局藥品審評中心溝通后直接進入Ⅲ期臨床試驗。瑞科生物表示，公司已完成第24個月訪視，正在進行第30個月的訪視觀察，將采取病理學(xué)終點進行期中分析，滿足條件后計劃于2025年向國家藥監(jiān)局提交上市申請。同時，REC603實現(xiàn)了授權(quán)出海。1月23日，瑞科生物獨家授權(quán)沙特阿拉伯制藥公司SPIMACO在含沙特阿拉伯等15個中東及北非國家，對REC603進行開發(fā)、注冊與商業(yè)化。

沃森生物的九價HPV疫苗由其子公司上海潤澤研發(fā)，據(jù)其2022年9月披露的信息顯示，該款疫苗當時已完成Ⅲ期臨床首例受試者入組，是與進口九價HPV疫苗進行的頭對頭臨床試驗。今年4月8日，沃森生物在回復(fù)投資者提問時提及，公司九價HPV疫苗與同類疫苗免疫原性比較的Ⅲ期臨床試驗處于數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析和撰寫臨床研究報告階段，后續(xù)將按照法律要求及公司經(jīng)營規(guī)劃有序推進研發(fā)工作。

高價次開發(fā)本土企業(yè)進展領(lǐng)先

HPV疫苗中的“價”，代表的是疫苗可預(yù)防的病毒種類，數(shù)字越高，可預(yù)防的種類越多。除了備受關(guān)注的九價HPV疫苗外，更高價次的HPV疫苗研發(fā)也吸引了包括默沙東在內(nèi)的眾多企業(yè)布局，國內(nèi)企業(yè)甚至研發(fā)腳步更快。

3月13日，默沙東披露，計劃在GARDASIL（四價HPV疫苗）和GARDASIL 9（九價HPV疫苗）的基礎(chǔ)上，開發(fā)新的多價HPV候選疫苗的臨床開發(fā)，將納入已知對非洲和亞洲人口以及非洲和亞洲后裔有更大影響的幾種HPV病毒類型，首次人體研究（第一階段）計劃于今年第四季度開始。此外還將探索九價HPV疫苗單劑次接種方案對比三劑次接種方案的有效性和安全性。

在更高價次的HPV疫苗開發(fā)上，本土疫苗企業(yè)已搶先開始布局，多個在研項目在全球研發(fā)進展領(lǐng)先。

中生生物和成都所聯(lián)合研制的十一價HPV疫苗于2022年4月啟動三期臨床試驗，是全球首個獲批臨床試驗的9價以上HPV疫苗。2023年4月，該疫苗已完成臨床三期試驗入組。

神州細胞的十四價HPV疫苗已于2023年8月進入三期臨床試驗，該疫苗是全球首個進入臨床研究階段的十四價HPV疫苗。神州細胞官網(wǎng)披露信息顯示，該款十四價HPV疫苗是在默沙東的九價HPV疫苗基礎(chǔ)上增加了5個新價型，涵蓋了世界衛(wèi)生組織公布的全部12個高危致癌HPV病毒型和2個最主要導(dǎo)致尖銳濕疣的HPV病毒型。

康樂衛(wèi)士與成大生物合作開發(fā)的十五價HPV疫苗是全球已進入臨床研究階段的最高價次HPV疫苗，覆蓋IARC（國際癌癥研究機構(gòu)）定義的全部高危型HPV，可將宮頸癌預(yù)防率提高至96%以上?？禈沸l(wèi)士表示，公司已備好十五價HPV候選疫苗進行一期和二期臨床試驗的臨床樣本。根據(jù)十五價HPV疫苗合作開發(fā)協(xié)議，成大生物預(yù)計將于2024年啟動一期臨床試驗。

另據(jù)博唯生物今年2月4日官網(wǎng)披露，公司十五價重組HPV疫苗（漢遜酵母）獲批臨床試驗，是迄今為止全球范圍內(nèi)首款采用真核表達系統(tǒng)生產(chǎn)的最高價次重組HPV疫苗。此外，其研發(fā)的十七價HPV疫苗也已經(jīng)提交臨床實驗申請并獲受理。

新京報記者 王卡拉

校對 柳寶慶