全球首次！堿基編輯療法令血紅蛋白病患者擺脫輸血依賴超2個月

全球首例接受堿基編輯治療（正序生物CS101）的β地中海貧血癥患者，已經擺脫輸血依賴超過兩個月并已回歸正常生活。圖片來源：正序生物

當地時間2024年1月8日，專注于新型基因編輯技術的創新生物醫藥科技企業正序生物（上海）科技有限公司（以下簡稱“正序生物”）宣布，在其與廣西醫科大學第一附屬醫院合作開展的研究者發起的臨床（IIT）研究中，堿基編輯藥物CS101成功治愈首位重型β地中海貧血癥患者，該患者已持續擺脫輸血依賴超過兩個月，回歸正常生活。

正序生物稱，這是全球首次通過堿基編輯療法治愈血紅蛋白病的成功案例，項目得到廣西醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學及上海臨床研究中心等單位的支持。

基因編輯是一種新興的、能夠比較精確地對生物體基因組特定目標基因進行修飾的基因工程技術。2023年11月和12月，由美國大型生物技術公司福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals，VRTX.US）和瑞士藥企CRISPR Therapeutics（CRSP.US）共同研發的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy先后在英國和美國獲批上市，英國藥品和醫療保健產品監管局（MHRA）批準其用于治療鐮狀細胞病和輸血依賴性β地中海貧血，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其用于治療鐮狀細胞病。

堿基編輯被認為是新一代基因編輯技術，由美國麻省理工學院和哈佛大學博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的劉如謙（David Liu）團隊開發，他們改進了傳統的CRISPR/Cas9系統，可修改DNA中的單個堿基，而不像其他基因編輯方法那樣通過切斷DNA的雙鏈來引發細胞的自我修復，因此可以對基因進行非常精確的編輯。

正序生物CS101所采用的高精準變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）由上海科技大學自主研發。據官網信息，通過巧妙的“鎖”的設計，tBE只在靶向位點時編輯功能才能“解鎖”，而在非靶向位點時編輯功能失效，從而實現了高效無脫靶的精準編輯效果。此外，tBE在可成藥靶點處還可以同時實現多個靶點的精準高效編輯。

首位患者擺脫輸血依賴超2個月

地中海貧血是一種由珠蛋白肽鏈基因突變或缺失引起的遺傳性血液疾病，β地中海貧血是臨床上最為常見的類型之一。據《中國地中海貧血藍皮書（2020）》，全球的地中海貧血基因攜帶者約有3.45億人，中國內地地中海貧血基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型患者人數約30萬，多分布于南方，并且正以每年約10％的速度遞增。

正序生物CS101通過采集患者自體造血干細胞，利用tBE對患者自體造血干細胞中的HBG1/2啟動子區域進行精準堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，再將編輯后的造血干細胞回輸至患者體內，使得患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，從而徹底擺脫輸血依賴。

已有研究證明，在健康人和重型地中海貧血患者來源的造血干細胞中，相比較其它基因編輯方法，tBE靶向編輯位于HBG1/2啟動子區域的BCL11A結合基序所激活的γ珠蛋白水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強子策略。

正序生物在新聞稿中表示，相較其他基于CRISPR技術的β地中海貧血基因編輯療法，CS101可以使患者迅速地完成造血重建，更快地達到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴；同時不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，顯示出了更好的有效性和安全性。CS101有望成為β血紅蛋白病全球首創（FirstinClass）的堿基編輯治療藥物和同類最好（BestinClass）的基因編輯治療藥物，為患者帶來療效更好、費用更優的選擇。

在CS101的IIT研究中，接受首次堿基編輯治療的重型β地貧患者（β0/β+型）自兩歲起開始定期輸血，接受CS101治療前輸血頻率達到每2周4單位紅細胞。2023年10月，該患者接受tBE編輯自體干細胞移植治療，后成功實現造血重建。患者的中性粒細胞植入的時間為16天，最后一次輸血時間為治療后14天。治療后4周患者胎兒血紅蛋白濃度為～16 g/L，比例為～21%，F細胞比例為～23%；治療后8周患者胎兒血紅蛋白濃度為～95 g/L，比例為～81%，F細胞比例為～80%。截至報道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在130 g/L以上，且未發現產品相關的不良事件。

正序生物在新聞稿中介紹，除了首例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS101治療后也已經擺脫輸血依賴超過1個月。目前，CS101已遞交IND（新藥臨床試驗）申請，即將進入IND臨床階段。正序生物同時也在推進該管線用于鐮狀細胞病的治療。

鐮狀細胞病是一種由遺傳突變引起的疾病，異常的血紅蛋白使患者的紅細胞變得容易連接在一起，將紅細胞從正常的柔性圓形轉變成堅硬的月牙形，猶如鐮刀狀。這些畸形細胞會堵塞血管，導致血管閉塞、損傷血管壁，造成威脅生命的血栓。據美國疾病控制與預防中心（CDC）數據，鐮狀細胞病影響著全世界數百萬人，在祖先來自撒哈拉以南非洲的人中尤為常見。CDC估計美國鐮狀細胞病患者約10萬人。

國外相關進展

基因編輯分為體內基因編輯和體外基因編輯兩種，正序生物的CS101屬于后者。

在國外，備受矚目的堿基編輯生物技術公司當屬Beam Therapeutics（BEAM.US），由劉如謙和基因編輯先驅、同在博德研究所的張鋒等人于2017年共同創立。據官網信息，該公司已建立一條包含十余個在研項目的產品管線，針對的適應癥包括β地中海貧血、鐮狀細胞貧血癥，急性淋巴細胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、糖原貯積病等。

Beam Therapeutics的核心產品是用于治療鐮狀細胞病的體外堿基編輯候選療法BEAM101，于2021年11月獲得FDA的IND批準，目前處于臨床1/2期試驗中。

2023年9月5日，Beam Therapeutics宣布其四重堿基編輯的抗CD7同種異體CART細胞療法BEAM201已于8月完成首例患者給藥。新聞稿稱，BEAM201是首個進入臨床開發的四重堿基編輯候選同種異體CART細胞療法，也是在美國首個使用堿基編輯的候選療法。

目前，BEAM201正在一項多中心、開放標簽1/2期試驗中評估用于復發/難治性T細胞急性淋巴細胞白血病/T細胞淋巴母細胞淋巴瘤（TALL/TLL）的安全性和有效性。TALL/TLL是一種高度侵襲性的血液癌癥，由未成熟的T細胞前體細胞的惡性轉化引起，幾乎沒有治療選擇。

2020年，Beam Therapeutics成功登陸納斯達克，成為首家上市的堿基編輯技術公司。2023年10月，該公司宣布裁員20%（大約為100人），并進行管線重組，優先開發其體外和體內鐮狀細胞病項目。

體內堿基編輯療法亦已取得進展。當地時間2023年11月12日，美國生物技術公司Verve Therapeutics在美國費城舉行的美國心臟病協會會議上報告其體內堿基編輯療法Verve101的1b期試驗中期結果：這種一次性注射藥物可以使患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%，被認為是“歷史性突破”。

但一名參與者在接受Verve101輸注五周后死于心臟病發作，另一名在一天后心臟病發作。一個獨立的安全委員會調查得出的結論是，第一名患者患有晚期心臟病，其死亡與治療無關，第二名患者在治療開始前就有胸痛癥狀，但沒有告知試驗人員。該委員會建議，在不改變藥物方案的情況下繼續試驗招募。

其時，癌癥生物學家、美國基因治療公司ReCode Therapeutics的聯合創始人邁克爾·托雷斯（Michael Torres）在社交媒體上寫道：“當有可行的替代方案時，（外界）對基因編輯的情緒將是一項挑戰。時間會證明非罕見療法是否可行。”