61天！豬腎移植人體后再創(chuàng)生存紀(jì)錄

判斷異種器官移植成功的標(biāo)準(zhǔn)之一是生存期，至少要存活半年。這一次，還是沒(méi)能成功。

撰文 | 燕小六

當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月14日，美國(guó)紐約大學(xué)朗格健康中心（NYU Lounge）發(fā)布最新消息，因達(dá)到“既定結(jié)束日期”，該中心從57歲腦死亡者莫里斯·米勒（Maurice Miller）體內(nèi)摘除一枚基因編輯豬腎，撤除生命支持系統(tǒng)。

此時(shí)距離米勒植入豬腎到完成觀察，共歷時(shí)61天。這創(chuàng)下全球異種器官移植新紀(jì)錄，并小幅超越全球首例豬心移植創(chuàng)下的存活時(shí)長(zhǎng)。2022年1月7日，美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMMC）完成該次豬心移植手術(shù)，受者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）于當(dāng)年3月8日離世，術(shù)后生存達(dá)60天。

NYU Lounge表示，本次研究有一系列重要發(fā)現(xiàn)。它表明，單基因編輯，加上豬胸腺、豬腎聯(lián)合移植，能有效預(yù)防異種器官移植的超急性排斥反應(yīng)。從植入效果看，該枚豬腎能發(fā)揮類(lèi)似人體器官的生理功能。截至植入后42天的數(shù)據(jù)顯示，受者肌酐水平處于最佳范圍，具備一定的清除和代謝某些藥物的能力。

美聯(lián)社日前報(bào)道，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）正在考慮，或?qū)⑹跈?quán)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在非生命終末期患者中，展開(kāi)小規(guī)模且嚴(yán)格的跨物種器官移植研究。

美國(guó)紐約大學(xué)朗格健康中心（NYU Lounge）從米勒體內(nèi)摘除豬器官，結(jié)束為期兩個(gè)月的研究。來(lái)源于/NYU Lounge

實(shí)質(zhì)性突破：克服兩個(gè)排斥階段

根據(jù)NYU Lounge消息，米勒于今年7月14日植入基因編輯豬腎。他在術(shù)前因腦腫瘤活檢出現(xiàn)并發(fā)癥而發(fā)生腦死亡，然后依靠呼吸機(jī)等設(shè)備維持心跳、循環(huán)。

這是NYU Lounge中心完成的第5例異種器官移植，也是第3例豬腎移植。在豬腎移植相關(guān)手術(shù)中，所用供體豬均只做了1處基因改造，以避免動(dòng)物特有的αgal糖誘發(fā)超急性免疫排斥。

在米勒術(shù)后第32天，NYU Lounge曾召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)稱其狀態(tài)良好，并宣布將延長(zhǎng)術(shù)后觀察期至9月中旬。終止研究后，目前米勒的遺體被送回給家人。（更多細(xì)節(jié)可見(jiàn)《豬腎被移植進(jìn)腦死亡者體內(nèi)，至今還在工作中……》）

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任朱同玉告訴“醫(yī)學(xué)界”，腦死亡是指腦功能完全喪失。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，若去掉大腦、僅靠設(shè)備維持心跳、循環(huán)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物僅能存活一周左右。基因編輯豬腎能在腦死亡者體內(nèi)持續(xù)工作達(dá)60天，似乎明顯超出常理。

上海冬雷腦科醫(yī)院神經(jīng)調(diào)控學(xué)術(shù)中心主任曾冉告訴“醫(yī)學(xué)界”，腦死亡者在生命支持的情況下，存活時(shí)間因人而異。有些患者只能存活幾天；有些則可以存活幾個(gè)月甚至?xí)r間更長(zhǎng)。在這部分存活時(shí)間長(zhǎng)的腦死亡患者中，有可能是未完全符合腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)者。我國(guó)目前鮮有醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展腦電圖判斷腦死亡。

NYU Lounge移植研究所所長(zhǎng)羅伯特·蒙哥馬利（Robert Montgomery）曾用“極度鼓舞”“基因編輯豬腎能像人類(lèi)器官一樣運(yùn)作，甚至可能比人類(lèi)腎臟更好”等，形容米勒的術(shù)后情況。

朱同玉認(rèn)為，NYU Lounge及UMMC病例都獲得實(shí)質(zhì)性突破。從術(shù)后生存期看，它們都證明異種器官移植能克服兩個(gè)重要的排斥階段，即超急性排斥反應(yīng)和加速性排斥反應(yīng)。其中，超急性排斥反應(yīng)會(huì)發(fā)生在移植術(shù)后幾分鐘、幾小時(shí)或一兩天內(nèi)。加速性排斥反應(yīng)則多見(jiàn)于術(shù)后1周內(nèi)。

NYU Lounge醫(yī)療團(tuán)隊(duì)送別米勒。來(lái)源于/NYU Lounge

未解答的問(wèn)題

NYU Lounge消息稱，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)將復(fù)盤(pán)過(guò)去兩個(gè)月收集的數(shù)據(jù)，包括每周例行豬腎活檢、病毒監(jiān)測(cè)結(jié)果等，以進(jìn)一步了解異種器官移植效果，評(píng)估腎移植術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案能否防止異種器官排斥等。

團(tuán)隊(duì)已收集到一些病理組織，涵蓋了一些沒(méi)觀察到的新穎的細(xì)胞變化。這可能提示輕度排斥，未來(lái)或需加強(qiáng)免疫抑制。

朱同玉表示，因?yàn)橛^察時(shí)長(zhǎng)有限，前述兩個(gè)病例及其數(shù)據(jù)仍無(wú)法回答急性、慢性排斥反應(yīng)和病毒感染風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。

尤其是UMMC病例中，尸檢稱受者心臟擴(kuò)大一倍，提示顯著的免疫變化，再加上他顯示出病毒感染跡象，“這可能說(shuō)明我們還沒(méi)有解決急性排斥反應(yīng)和豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。”朱同玉說(shuō)。

自然豬的基因組攜帶內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，移植到人體后可能有“毒性”，或?qū)е录膊】缥锓N傳播。其中包括豬巨細(xì)胞病毒、豬玫瑰疹病毒等。科學(xué)界嘗試用豬開(kāi)展異種器官移植研究，第一步重大進(jìn)展就是采用基因編輯技術(shù)，“敲除”豬基因組中所有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。

今年6月《柳葉刀》發(fā)表UMMC病例的最新分析，稱主要是三方面原因?qū)е仑悆?nèi)特死亡。包括第一，移植器官?gòu)V泛的內(nèi)皮損傷表明存在抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。第二，患者兩次接受高劑量靜脈注射免疫球蛋白，這或與供體內(nèi)皮強(qiáng)烈結(jié)合、導(dǎo)致免疫激活，尤其是第二次劑量與病情顯著惡化呈相關(guān)性。第三，能觀察到受者體內(nèi)多種病原體微生物的cfDNA逐漸增加，或說(shuō)明異種移植物中潛伏的豬巨細(xì)胞病毒、豬玫瑰疹病毒引發(fā)炎癥反應(yīng)。

針對(duì)《柳葉刀》一文，曾有分析指出“異種器官移植最終還是沒(méi)能成功”。

“我們要盡量避免用‘成功’這個(gè)詞。異種器官移植的判斷標(biāo)準(zhǔn)之一是生存期，至少要存活半年。”朱同玉指出，若NYU Lounge后續(xù)會(huì)公開(kāi)米勒的移植情況、數(shù)據(jù)，希望能了解到移植器官內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn)類(lèi)型，如腎小管、腎小球等是否發(fā)生形態(tài)變化等。

基于這些資料大概能推測(cè)出異種器官進(jìn)入人體后，人體的淋巴系統(tǒng)會(huì)發(fā)生哪些改變。這些改變會(huì)決定移植物能存活多久，以及人體免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性等。

資料來(lái)源：

1.TwoMonth Study of Pig Kidney Xenotransplantation Gives New Hope to the Future of the Organ Supply. NYU Lounge

據(jù) 醫(yī)學(xué)界 O10