新型疫苗有望終止結核病流行

來源：科技日報

醫務工作者為入學新生進行結核病篩查。

◎本報記者 華 凌

結核病是一種古老的傳染病，也是最致命的慢性傳染病之一。世界衛生組織發布的《2023年全球結核病報告》顯示，2022年，我國估算的結核病新發患者為74.8萬，占全球發病人數的7.1%，估算結核病發病率為52/100000。

日前，比爾及梅琳達·蓋茨醫學研究所宣布啟動Ⅲ期臨床試驗，在受結核病影響嚴重的南非開展首批疫苗接種，以評估結核病候選疫苗M72/AS01E的有效性。該疫苗將有望成為逾百年來首款預防結核病的新疫苗。那么，結核病疫苗的研發難點有哪些？我國在這一領域取得哪些成果？

卡介苗功不可沒但存在局限

結核病分為肺結核和肺外結核，其中肺結核在結核病中最為常見。肺結核俗稱癆病，曾經蔓延全球，造成數百萬人死亡。“肺結核主要是由結核分枝桿菌感染人體引起的一種慢性傳染病。結核分枝桿菌可以感染人體多種器官，但其引起的肺結核是結核病的主要表現。”北京大學免疫學教授王月丹說。

疫苗是防治結核病的重要手段。如今，我國新生兒出生后必須首先接種的兩種疫苗之一卡介苗，就是目前唯一在使用的結核病疫苗。它能保護嬰幼兒免遭嚴重全身性結核病傷害。王月丹介紹，1921年，法國科學家卡爾梅特和介朗經過13年里230次傳代，從牛型結核桿菌中培養得到減毒活牛型結核桿菌，并用其制備而成了卡介苗。至今，卡介苗依然是世界上應用最為廣泛的結核病疫苗。

注射卡介苗能夠激活人體內CD4+T細胞介導的遲發型超敏反應，繼而增強巨噬細胞殺滅其胞內寄生結核桿菌的能力，預防結核桿菌感染引發疾病。卡介苗對于預防嬰幼兒或者結核桿菌初次感染的原發性嚴重感染，例如結核性腦膜炎、血行播散性嚴重結核病等，具有良好效果。

盡管卡介苗投入使用已有百余年，但截至目前，全世界仍未實現終止結核病的目標。王月丹說，卡介苗對青少年和成人的肺結核保護效力有限，而青少年和成人肺結核患者恰恰是造成結核桿菌傳播的主要源頭。

研究發現，卡介苗的保護效果與人體的免疫力狀況密切相關。一方面，結核桿菌在自然界中廣泛存在，人群難以完全避免接觸。另一方面，人體的免疫力也始終處于動態變化的過程中。人類免疫缺陷病毒（HIV）等病原體感染、營養不良、應用免疫抑制藥物、過度疲勞以及身體發育和年齡等原因，都可能導致人體免疫系統功能失調，造成青少年或成人卡介苗接種效果不理想。

王月丹說，在發生上述原因所致的免疫系統功能不足時，人體對卡介苗引發的抗結核免疫應答也會降低，使疫苗難以有效發揮預防結核病發生的作用。因此，卡介苗對于青少年和成人的保護效果常常因人而異、差別很大，效果不穩定。這也是目前結核病預防的巨大制約因素和瓶頸。

正在研究新型結核病疫苗

早在2014年，世界衛生組織就提出“終止結核病策略”，并提出2035年目標的核心指標，是將結核病發病率降至10/100000以下。世界各國研究人員都在不斷進行研究，尋找更為理想的結核病疫苗。近10年來，新型結核病疫苗研究取得巨大進展，有近20種結核候選疫苗進入臨床評估階段，其中15種目前處于臨床試驗階段。

“目前，結核病疫苗研發頗具挑戰。與病毒相比，結核桿菌的基因組較為復雜，可以借助多種手段實現免疫逃逸，從而嚴重影響傳統疫苗保護效力。此外，結核病疫苗研發往往需要高等級的生物安全實驗室，在硬件條件或者資金支持方面要求更高。”王月丹說。

不久前，在首都醫科大學附屬北京胸科醫院舉辦的結核病診療新技術論壇上，該院表示目前正在研發的新型納米融合膜疫苗和mRNA疫苗已完成臨床前評價。新型疫苗表現出顯著的保護作用，有望成為有效控制結核病傳播的重要干預手段。

“納米融合膜疫苗是以納米材料為基質，以大腸桿菌細胞膜為載體，搭載結核桿菌細胞膜，在利用納米材料和大腸桿菌激活免疫系統的基礎上，實現對結核桿菌抗原的特異性識別。mRNA疫苗則是以納米材料搭載結核桿菌抗原mRNA，激活人體對結核桿菌的免疫力。”首都醫科大學附屬北京胸科醫院細菌免疫學實驗室主任逄宇進一步介紹。

與傳統疫苗相比，新研發的結核病疫苗具有顯著優勢。“相比傳統疫苗，mRNA疫苗表現出更優的激活細胞免疫功能，而這正是機體抵抗結核感染或清除結核桿菌最重要的免疫應答方式。”逄宇說，此外，mRNA疫苗針對結核分枝桿菌全生命周期抗原的覆蓋方式，包括潛伏期、活躍代謝期等，讓疫苗的保護效果更具有普遍性。其保護效力不會因人群年齡差別產生顯著影響，預計在青少年和成人群體中都適用。

如今，國內外新型結核病疫苗研發均不斷取得新進展。在2023年全國結核病學術大會上，專家表示，對我國而言，未來仍需進一步鼓勵研發新型結核病疫苗，參與國際多中心臨床試驗，從而縮短結核病疫苗研發周期，加快疫苗上市。

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如何區分感冒與肺結核

一般情況下，肺結核可以通過飛沫、氣溶膠、飲用生牛奶等途徑傳播。90%以上的肺結核是通過呼吸道傳染的，肺結核患者在咳嗽、打噴嚏時噴出帶有結核桿菌的飛沫，健康人吸入后就可能會被感染。

在生活中，人們應如何區分肺結核與有咳嗽癥狀的普通感冒？

北京大學免疫學教授王月丹介紹，首先，普通感冒主要表現為急性呼吸道癥狀，持續時間為1周左右。如果咳嗽咳痰等癥狀持續2周以上，意味著可能是慢性感染，要及時就醫，進行結核病篩查。

其次，有相當一部分結核病患者會出現低熱癥狀，但感冒患者發熱往往超過38攝氏度，而且持續時間相對較長。另外，結核病患者還有午后低熱的情況，就是患者在午后體溫升高達到一個波峰，之后會有下降。但一般的呼吸道感染發熱時間點并不確定或不固定。此外，肺結核患者還會伴有痰中帶血、夜間出汗、胸痛、疲乏無力、體重減輕、呼吸困難等癥狀。