HPV治療性疫苗就要來了，“九價疫苗”還用搶嗎？

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3月1日，美國生物科技公司Inovio宣布，其自主研發的全球首個針對HPV感染相關宮頸癌前病變的治療性疫苗VGX3100三期臨床試驗結果積極。若未來成功上市，VGX3100有望成為全球首個治療宮頸HPV感染和癌前病變的藥物。

在宮頸癌與人乳頭瘤病毒（HPV）的高度相關性被證實后，通過接種預防性疫苗，HPV感染導致的宮頸癌的患病率已有所降低。但世衛組織數據顯示，2020年，全球仍新增60.4萬名宮頸癌患者，約34萬名女性死于該疾病。

以VGX3100為代表的HPV治療性疫苗能否幫助人類消除宮頸癌？隨著它的臨近，我們還需要搶“九價疫苗”嗎？

VGX3100如何發揮作用？

疫苗動態網站precision vaccination信息顯示，VGX3100是一種研究性免疫治療疫苗，含有靶向HPV16/HPV18的E6和E7 蛋白的DNA質粒。進入人體后，VGX3100通過激活抗原特異性CD8+ T細胞清除持續性HPV16/HPV18感染，從而使宮頸癌前病變消退。

2021年3月，Inovio公布VGX3100第一個三期臨床試驗（REVEAL1）結果，宣布達到主要和次要終點。在這項評估VGX3100用于治療HPV感染相關宮頸高級鱗狀上皮內病變（HSIL）的臨床試驗中，131名受試者構成的治療組中有23.7%對治療產生應答，而62人構成的安慰劑組治療應答率為11.3%，具有統計學意義。

而日前公布的REVEAL2試驗以上述REVEAL1為基礎，共納入203名2級和3級宮頸鱗狀上皮內瘤變（CIN）患者，134名患者構成的治療組中有27.6%達到了主要終點（組織病理學上的消退及病毒清除），安慰劑組有8.7%達到這一終點，具有統計學意義。病毒清除率的差異更加顯著，分別為37.3%和8.7%。

值得注意的是，VGX3100通過Inovio研發的手持式智能設備給藥，將DNA質粒通過肌肉注射或皮下注射的方式直接輸送到細胞中，從而激發人體自身更強的免疫反應。

除了HPV感染導致的宮頸癌前病變，VGX3100也在探索HPV感染導致的肛門癌前病變和外陰癌前病變的治療，這兩個適應癥的二期臨床試驗都已取得積極結果。

能為宮頸癌治療帶來突破嗎？

上世紀80年代，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森團隊首次在宮頸癌組織中鑒定出HPV16、HPV18兩種病毒，并最終確定它們與75%的人類宮頸癌相關。后續研究表明，HPV是誘發宮頸癌的主要病原體，接近99%的宮頸癌都與HPV感染有關。

這些研究成果極大促進了HPV疫苗的開發。2006年，全球首款HPV疫苗Gardasil獲美國FDA批準上市，用于預防宮頸癌前病變和宮頸癌，使得宮頸癌被認為是最有希望首個被消滅的癌癥。2021年發表于《柳葉刀》的一項研究顯示，在英國開展HPV疫苗免費接種計劃后，年輕女性宮頸癌和宮頸癌前病變的發病率顯著下降，尤其是在1213歲時接種疫苗的女性，宮頸癌和宮頸癌前病變的發病率分別降低了87%和97%。HPV疫苗免費接種計劃“幾乎消除了1995年9月1日以后出生的女性的宮頸癌”。

與此同時，宮頸癌的臨床治療手段已經較為成熟。上海市第一婦嬰保健院婦科腫瘤科主任郭曉青向“醫學界”介紹，現在宮頸癌的治療很規范，早期宮頸癌治療以物理治療和手術切除為主，不會留下嚴重后遺癥，晚期宮頸癌治療則以放化療為主，會增加免疫靶向藥。

“宮頸癌不論是手術、放化療還是免疫治療都比較有效，治療已經比較成熟了。相比于另一種婦科常見癌癥卵巢癌，宮頸癌的藥物并不算匱乏。”郭曉青說。

但郭曉青提到，HPV預防性疫苗的普及一定程度上削弱了人們對非HPV感染性宮頸癌的關注。實際上，HPV感染性宮頸癌本身就對放化療比較敏感，患者預后較好，而非HPV感染性的宮頸微偏腺癌不僅無法通過現有疫苗預防，且對放化療不敏感，復發率和轉移率高，患者預后較差。雖然分期最低的IA期宮頸癌治愈率可以達到90%，但如果確診時疾病分期較高或因放化療效果差而進展到晚期宮頸癌，患者的5年生存率將降低到20%左右。

“腺癌占所有宮頸癌的接近20%，而且這幾年發病率呈上升趨勢。宮頸癌腺癌中有三分之一到二分之一是預后最差的微偏腺癌。如果要研發新藥，就要針對晚期的、對放化療耐藥的宮頸癌進行研發。”郭曉青說。

治療性疫苗前景如何？

作為免疫療法的一種，治療性疫苗近年來成為醫學研究界的熱點。

治療性疫苗通過在人體內表達抗原來激活免疫系統，誘導細胞免疫和體液免疫，從而建立持久的防護效果，因此一般用于治療病毒感染導致的疾病，目前臨床上已投入使用的治療性疫苗包括梅毒疫苗、淋病疫苗、肝炎疫苗等。

VGX3100的作用機制與此類似，通過表達特異性抗原來激活CD8+細胞（免疫T細胞的一種），從而清除體內的HPV16和HPV18。由于宮頸癌的主要病原體已被明確為HPV，這樣的作用機制并不屬于突破。相比之下，近年來興起的針對非感染性癌癥的治療性疫苗顯示出了極強的突破性。

近日，美國哈佛大學研究者在《自然》發文《一種通過T細胞與自然殺傷細胞協同攻擊靶向抵抗性腫瘤的疫苗》稱，設計了一種可以針對多種腫瘤的“通用型癌癥疫苗”，可以誘導T細胞和自然殺傷細胞協同攻擊腫瘤的防御系統，從而摧毀癌細胞。

去年，治療性癌癥疫苗的研究進展更是接連涌現：2022年5月，阿姆斯特丹癌癥研究中心團隊在《自然》發文稱，發現癌癥中的波形蛋白能夠幫助腫瘤細胞躲避免疫監視并促進腫瘤血管生長，并據此研發了一種治療性癌癥疫苗，在動物實驗中成功治愈狗的膀胱癌和骨肉瘤；2022年10月，耶魯大學研究團隊在《腫瘤學前沿》發文稱，發明了一種PHLIPSTING激動劑，成功治愈了小鼠的結直腸腫瘤，甚至讓小鼠對結直腸腫瘤產生了持久的免疫力；2022年12月，美國生物科技公司莫德納宣布，開發了一種mRNA癌癥疫苗，與默沙東K藥聯用可將皮膚癌復發率或患者死亡率降低44%。

最具轟動性的消息來自德國生物科技公司BioNTech。公司創始人烏爾·薩欣和厄茲勒姆·圖雷西夫婦在接受BBC采訪時表示，他們針對癌癥疫苗的研究已取得突破，mRNA癌癥疫苗“或將在2030年之前投入使用”。

對此，有樂觀人士稱，癌癥研究將迎來“青霉素時刻”，未來治療癌癥將如同用抗生素治療細菌感染一樣簡單。

然而，在基礎研究不斷傳來喜訊的同時，治療性癌癥疫苗距離臨床應用還有多遠？

“這幾年國外一直在研究宮頸癌的治療性疫苗，但都沒有看到特別理想的效果。”郭曉青說。

2019年5月，密歇根大學在美國婦科腫瘤學會的官方期刊上發文稱，研究中的治療性HPV疫苗Tipapkinogen Sovacivec能夠根除已經發生的癌前病變，二期臨床試驗結果積極，但其三期臨床試驗結果至今未公布。

實際上，治療性HPV疫苗的臨床試驗目前已注冊130多個，涵蓋活載體疫苗、肽/蛋白質疫苗、核酸疫苗等類型，但目前仍未有疫苗成功上市。

“現有疫苗仍是預防宮頸癌最有效的手段，能避免女性感染病毒，從源頭上控制宮頸癌的發生。”中國醫學科學院腫瘤醫院流行病學室主任趙方輝接受人民網采訪時表示。

不僅是宮頸癌，其他癌種的治療性疫苗距離臨床應用也依然遙遠。縱觀以上有關癌癥疫苗的研究進展，幾乎全部都處于動物實驗階段，進展較快的也仍處于二期臨床試驗。

如果有一天癌癥疫苗問世，其他抗癌藥物和療法是否都失去了價值？對此，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍在接受“人民日報健康客戶端”采訪時表示，癌癥疫苗確實可以增強免疫細胞的殺傷作用，但一般要和其他治療手段聯用。

免疫學博士王宇歌也表示，對于進展期的大腫瘤，放療、化療殺傷腫瘤細胞，實際上也發揮了類似癌癥疫苗的作用，而一針疫苗的注射，基本不可能將腫瘤清除。

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來源：醫學界

責編：田棟梁

編輯：趙 靜

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